Безопасност при вдишване на водородНаучно Изследване

оригинално заглавие (букв. прев.): Безопасност при вдишване на водород

Публикувано на: 01/06/2023

Абстракт

Исхемично-реперфузионното увреждане е често срещано при критично болни пациенти и липсват насочени терапии. Вдишваният водороден газ намалява исхемично-реперфузионното увреждане при модели на шок, инсулт и сърдечен арест. Целта на това проучване е да се изследва безопасността на вдишвания водороден газ в дози, необходими за клинично проучване за ефикасност.

Заключение

От деветте изследвани субекта, осем отговарят на всички критерии за допустимост и са предоставили писмено информирано съгласие. Всички участници завършиха протокола на изследването, както е описано, без предсрочно прекратяване . Проучваната група е на възраст 20,8 ± 4,1 години и 50% са мъже. При един субект се наблюдава изместване на канюлата за по-малко от 1 час по време на сън и периодът на експозиция е удължен с допълнителен час. По време на проучването не са настъпили опасни за околната среда събития. Не са наблюдавани клинично значими симптоми или нежелани събития при нито един пациент. По-конкретно, няма оплаквания от респираторен дистрес, стягане в гърдите и находки за хрипове или тахипнея. Също така не са наблюдавани клинично значими промени при неврологичен преглед (преди срещу след експозиция), нито в MMSE резултата във времето ( p= 0,607) . Няма оплаквания от главоболие, неразположение, умора или други конституционални симптоми по време или след експозиция на H2 през периодите на проследяване.

Безопасност при продължително вдишване на водороден газ  при здрави възрастни

ОРИГИНАЛЕН КЛИНИЧЕН ДОКЛАД

Коул, Алексис Р. BS ¹ ; Сперото, Франческа MD ^1,2,3 ; Динардо, Джеймс А. MD ^4,5 ; Карлайл, Стефани ⁶ ; Ривкин, Майкъл Дж. MD ^7,8,9,10 ; Спящ, Лин А. ScD ^1,2 ; Kheir, John N. MD ^1,2

Информация за автора

Проучвания за критични грижи: октомври 2021 г. – том 3 – брой 10 – стр. 543

doi: 10.1097/CCE.0000000000000543

АБСТРАКТ: 

Исхемично-реперфузионното увреждане е често срещано при критично болни пациенти и липсват насочени терапии. Вдишваният водороден газ намалява исхемично-реперфузионното увреждане при модели на шок, инсулт и сърдечен арест. Целта на това проучване е да се изследва безопасността на вдишвания водороден газ в дози, необходими за клинично проучване за ефикасност.

ДИЗАЙН:

Проспективно, еднораменно изследване.

НАСТРОЙКА:

Болница за третични грижи.

ПАЦИЕНТИ/СУБЕКТИ:

Осем здрави възрастни участници.

ИНТЕРВЕНЦИИ:

Субектите са били обдишвани с  2,4% водороден газ  чрез носна канюла с висок поток (15 L/min) за 24 ( n = 2), 48 ( n = 2) или 72 ( n = 4) часа.

ИЗМЕРВАНЕ И ОСНОВНИ РЕЗУЛТАТИ:

Крайните точки включват жизненоважни признаци, докладвани от пациента и медицинската сестра, признаци и симптоми (стратифицирани според клиничното значение), тестове за белодробна функция, 12-отвеждаща електрокардиограма, мини-прегледи на психичното състояние, неврологичен преглед и серологични изследвания преди и след експозицията. Нежеланите събития бяха потвърдени от двама клиницисти, външни за екипа на проучването и външен съвет за наблюдение на данните и безопасността. Всичките осем участници (18-30 години; 50% жени; 62% не-кавказки) завършиха проучването без предсрочно прекратяване. Не са наблюдавани клинично значими нежелани реакции при нито един пациент. В сравнение с изходните показатели, няма клинично значими промени с течение на времето в жизнените показатели, резултатите от тестовете за белодробна функция, резултатите от мини-психичното състояние, резултатите от неврологичния преглед, измерванията на електрокардиограмата.

 

МЕТОДИ

Изследването е проведено по инициирано от изследовател заявление за ново лекарство (IND) (IND 146967), одобрено е от Институционалния съвет за преглед (IRB) на Бостънската детска болница (IRB-P00031196), регистрирано е на ClinicalTrials.gov (NCT04046211) , и е извършено съгласно указанията за добра клинична практика. Проучването е наблюдавано от независим съвет за наблюдение на данните и безопасността (DSMB). Допустимите субекти са на възраст 18–35 години и иначе здрави; субекти с анамнеза за хронично или скорошно заболяване, включително коронавирусна болест 2019 (COVID-19) или респираторни нарушения като астма, хронична обструктивна белодробна болест, предишно остро белодробно увреждане/синдром на остър респираторен дистрес, възпалителни нарушения, известни наследствени нарушения, носна преграда или заболяване на синусите, история на употреба на тютюн, скорошни кръвопреливания, или редовната употреба на лекарства с рецепта (с изключение на контрацептиви), бяха изключени. Субектите бяха привлечени с помощта на реклама в местен университет и на ClinicalTrials.gov. За участие е осигурена финансова компенсация. Всички респонденти бяха проверени по имейл за критерии за включване и изключване. След това участниците бяха избрани на случаен принцип (но с целево разпределение по пол 50/50) за телефонен скрининг. След това участниците, които се съгласяват, преминаха личен физически преглед, тест за бременност и COVID-19 и лично писмено информирано съгласие. След това отговарящите на условията субекти продължиха към участие в проучването по време на стационарно приемане. За участие е осигурена финансова компенсация. Всички респонденти бяха проверени по имейл за критерии за включване и изключване. След това участниците бяха избрани на случаен принцип (но с целево разпределение по пол 50/50) за телефонен скрининг. След това участниците, които се съгласяват, преминаха личен физически преглед, тест за бременност и COVID-19 и лично писмено информирано съгласие. След това отговарящите на условията субекти продължиха към участие в проучването по време на стационарно приемане. За участие е осигурена финансова компенсация. Всички респонденти бяха проверени по имейл за критерии за включване и изключване. След това участниците бяха избрани на случаен принцип (но с целево разпределение по пол 50/50) за телефонен скрининг. След това участниците, които се съгласяват, преминаха личен физически преглед, тест за бременност и COVID-19 и лично писмено информирано съгласие. След това отговарящите на условията субекти продължиха към участие в проучването по време на стационарно приемане. и лично писмено информирано съгласие. След това отговарящите на условията субекти продължиха към участие в проучването по време на стационарно приемане. и лично писмено информирано съгласие. След това отговарящите на условията субекти продължиха към участие в проучването по време на стационарно приемане.

Протокол за изследване

В началото на хоспитализацията бяха извършени пълен физикален преглед, неврологичен преглед, изследване на белодробната функция, електрокардиограма (ЕКГ) и изходно серологично изследване ( Фиг. 1 ). След това субектите преминаха 4-часов период на аклиматизация към назалната канюла с висок поток (HFNC; 15 L/min, 21% кислород, без водород), за да се разграничат всички симптоми, произтичащи от самия HFNC. След това участниците бяха разпределени на 24 ( n = 2), 48 ( n = 2) или 72 часа ( n= 4) (дизайн с последователно увеличаване на дозата с присвояване на пола 50/50 в рамките на групата) на излагане на инхалиран 2,4% водород чрез HFNC (15 L/min, в 21% кислород, балансиран азот) по време на престой в стационар. Газовите смеси бяха предварително смесени с помощта на добър производствен процес и сертифицирани (номер на част Z03NI76T15A0000, Airgas Specialty Gases, Plumsteadville, PA), регулирани чрез медицински въздушен разходомер (номер на част FMAA07442FH, AmVex, Gurnee, IL) и администрирани с топлина (част номер MR850JHU, Fisher & Paykel Healthcare, Ървайн, Калифорния). Правилното поставяне на HFNC в ноздрите се наблюдава на всеки час от медицинска сестра. При тази скорост на потока, ние очаквахме алвеолите да бъдат наситени с вдишвания газ (т.е. 2,4% H2), като се има предвид, че субектите са в покой и като цяло са показали дишане със затворена уста ( ²⁴ ).

По време на периода на експозиция субектите са наблюдавани за няколко крайни точки, както е описано по-долу. Като цяло, нашият избор на крайни точки имаше за цел да представлява цялостен скрининг за възможни симптоми на приложение на H2. Тъй като няма последователни доклади за неблагоприятни находки при клинични експозиции, ние започнахме с изчерпателен инструмент за скрининг, често използван за кодифициране на нежелани събития: Общите терминологични критерии на Националния институт по рака за нежелани събития (CTCAEs), версия 5.0. Ние също така проверихме специално за нежелани симптоми, които може да се очакват от вдишван водород (т.е. респираторни находки, като хрипове или бронхоспазъм на базата на спирометрия) или такива с известни клинични неврологични ефекти (т.е. неврологичен преглед). Като се има предвид, че по-рано описахме намаляване на локомоторната активност след експозиция на H2 (макар и изолирана находка сред голяма батерия от неврологични крайни точки), ние също извършихме подробен неврологичен преглед, за да разпитаме тази находка при хора. Като се има предвид, че H2 показва бърз плазмен транспорт и елиминиране в рамките на часове, времето на следните крайни точки е по-често в началото на периода на експозиция и намалява с времето. След експозицията, субектите са подложени на същото тестване, както при изходното ниво. Последващите телефонни интервюта бяха проведени 1 ден и 3-5 дни след експозиция на H2. времето на следните крайни точки е по-често в началото на периода на експозиция и намалява с времето. След експозицията, субектите са подложени на същото тестване, както при изходното ниво. Последващите телефонни интервюта бяха проведени 1 ден и 3-5 дни след експозицията на H2. времето на следните крайни точки е по-често в началото на периода на експозиция и намалява с времето. След експозицията, субектите са подложени на същото тестване, както при изходното ниво. Последващите телефонни интервюта бяха проведени 1 ден и 3-5 дни след експозиция на H2.

Скрининг на нежелани събития

Неблагоприятните симптоми и признаци бяха събрани от медицинската сестра до леглото и отделно от членовете на изследователския екип на предварително определени интервали (т.е. по време на всяко измерване на жизнените показатели, както и по време на 1-d и 3-5-d последващи телефонни разговори). Всички нежелани реакции бяха оценени от изследователския екип според CTCAE. Физически преглед се извършва от медицинска сестра до леглото най-малко на всеки 12 часа и от лекар от екипа на изследването най-малко на всеки 24 часа, включително респираторна, сърдечно-съдова и неврологична оценка. Мини-изследване на психичното състояние (MMSE) беше проведено в началото и на всеки 24 часа от член на изследователския екип. Цялостен неврологичен преглед (включително дълбоки сухожилни рефлекси, сила, координация, фини двигателни умения, бързи редуващи се движения, и краткосрочна памет) се извършва отделно от лекуващ невролог веднъж преди и веднъж след експозиция на H2 (преди изписването). Заданията за тежест на AE бяха преглеждани отделно от лекар и медицинска сестра, отстранени от екипа на проучването, и всички AE бяха докладвани на DSMB. Докладвани са всички нежелани реакции от степен II и по-високи и клинично значими нежелани реакции от степен I (напр. тези, които изискват лечение).

Тестване за белодробна функция

Тестването на белодробната функция се провежда на всеки 24 часа с помощта на калибриран спирометър до леглото (Micro I spirometer, Vyaire Medical). Процентът прогнозиран обем на принудително издишване за 1 секунда (FEV1), форсиран жизнен капацитет (FVC), съотношение FEV1/FVC и пикова скорост на издишване (PEFR) бяха записани за всеки от трите удара във всяка времева точка, а ударът с най-висок FEV1 беше избран като представителен за всяка времева точка.

ЕКГ с дванадесет отвеждания

12-отвеждаща ЕКГ е извършена преди и след периода на експозиция H2. Стандартните интервали бяха сравнени във времето. Всички ЕКГ са интерпретирани от сертифициран от борда кардиолог и аномалиите са докладвани като нежелани събития.

Серологично изследване

Предварително дефинирана батерия от лабораторни тестове беше анализирана преди и в рамките на 2 часа след завършването на експозицията на H2. Всички изследвания бяха извършени в основната лаборатория на болницата, включително пълна кръвна картина, химичен панел 10, чернодробни функционални тестове, нива на амилаза и липаза, коагулационен панел и сърдечен тропонин.

Статистически анализ

Характеристиките на пациента и клиничните измервания бяха обобщени с помощта на средна стойност и sd, медиана и интерквартилен диапазон и честота и процент. Серийните измервания на жизнените показатели, MMSE и тестовете за белодробна функция бяха сравнени с изходните измервания (когато е уместно, изходното ниво беше взето, докато пациентът дишаше медицински въздух без водород, добавен чрез HFNC), като се използва анализ на смесени ефекти на модела на дисперсия (случаен субект, фиксирани времеви точки) със сложна ковариационна структура на симетрия; тези анализи бяха извършени с помощта на SAS версия 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). Сравненията на лабораторните измервания и ЕКГ находките преди и след експозицията бяха извършени с помощта на тест за ранг на подписани двойки Wilcoxon. Тези анализи бяха извършени в (и всички графики, създадени в) GraphPad Prism 9.1 (GraphPad Software, Сан Диего, Калифорния). A стрстойност по-малка от 0,05 се определя като статистически значима за всички тестове. Нормалните стойности за всяка лаборатория са показани на всяка фигура по-долу за справка; стойности, показани за възрастни жени (референтни стойности на LabCorp).

РЕЗУЛТАТИ

От деветте изследвани субекта, осем отговарят на всички критерии за допустимост и са предоставили писмено информирано съгласие. Всички участници завършиха протокола на изследването, както е описано, без предсрочно прекратяване ( Таблица 1 ). Проучваната група е на възраст 20,8 ± 4,1 години и 50% са мъже. При един субект се наблюдава изместване на канюлата за по-малко от 1 час по време на сън и периодът на експозиция е удължен с допълнителен час. По време на проучването не са настъпили опасни за околната среда събития. Не са наблюдавани клинично значими симптоми или нежелани събития при нито един пациент. По-конкретно, няма оплаквания от респираторен дистрес, стягане в гърдите и находки за хрипове или тахипнея. Също така не са наблюдавани клинично значими промени при неврологичен преглед (преди срещу след експозиция), нито в MMSE резултата във времето ( p= 0,607) ( фиг. 2 ). Няма оплаквания от главоболие, неразположение, умора или други конституционални симптоми по време или след експозиция на H2 през периодите на проследяване.

 

ТАБЛИЦА 1. – Демография на участниците в проучването

Характеристики		n (%)
Общо записани
секс	Мъжки	4 (50)
	Женски пол	4 (50)
Етническа принадлежност	Испанец или латиноамериканец	0 (0)
	Не испанци или латиноамериканци	8 (100)
	Неизвестен или неизвестен	0 (0)
Състезание	Бяла	3 (38)
	Черен/афроамериканец	2 (25)
	азиатски	1 (13)
	Индианец/Аляска	0 (0)
	Роден хавайски/друг жители на тихоокеанските острови	0 (0)
	Многорасови	2 (25)
	Друго	0 (0)
	Неизвестен	0 (0)
Дескриптор		Стойност
Тегло (кг)	Означава	73.9
	Медиана	76.7
	sd	11.0
	Минимум	56.7
	Максимум	86.5
Възраст при записване (година)	Означава	22.1
	Медиана	20.8
	sd	4.1
	Минимум	18.5
	Максимум	30.7

Жизнени показатели и ЕКГ

В сравнение с изходните резултати (HFNC дишане), няма значителни промени в систоличното или диастолното кръвно налягане, дихателната честота или кислородната сатурация с течение на времето ( допълнителна фигура 1 , https://links.lww.com/CCX/A804 ). Наблюдава се статистически значимо, но клинично незначително намаляване на сърдечната честота с течение на времето ( p <0,05). Нямаше доказателства за извънматочен ритъм или аномалия на проводимост при нито един пациент на телеметрия или на 12-отвеждаща ЕКГ ( допълнителна фигура 2 , https://links.lww.com/CCX/A805 ).

Спирометрия

В сравнение с HFNC дишането, нямаше промени с течение на времето в процентните прогнозирани FEV1, FVC или FEV1/FVC съотношение ( Фиг. 3 ). Имаше статистически значимо, но клинично незначително увеличение на PEFR във времето по време и след H2 дишане ( p = 0,038).

Лабораторни констатации

В сравнение с изходните констатации, няма значителни промени в броя на WBC. Имаше статистически значими, но клинично незначителни повишения на хемоглобина преди и след експозиция (средно увеличение, 1,3 g/dL [95% CI, 0,8–1,7 g/dL]), хематокрит (средно увеличение, 4,0% [2,4–5,6%]) и броят на тромбоцитите (средно увеличение, 22 клетки/µL [4–41 клетки/µL]) ( Допълнителна фигура 3 A – D , https://links.lww.com/CCX/A806 ). В сравнение с изходните резултати, няма значителни промени в серумния химичен профил ( допълнителна фигура 3 E – N , https://links.lww.com/CCX/A806 ). Има намаление на серумния хлорид с 2,0 mmol/L (0,27–3,7 mmol/L) ( p= 0,0391). По същия начин, няма значителни промени в чернодробните или панкреатичните ензими, коагулационния профил или сърдечния тропонин ( допълнителна фигура 3 O – AA , https://links.lww.com/CCX/A806 ).

ДИСКУСИЯ

Ние показахме, че прилагането на 2,4% H2 чрез HFNC изглежда безопасно и добре поносимо, без клинично значими нежелани реакции при здрави участници. Субектите не описват никаква миризма или усещане, нито респираторни признаци или симптоми. Няма клинично открити промени в неврологичната функция, включително вниманието, паметта, фините двигателни умения и координацията, свързани с вдишването на H2. Това беше успокояващо, като се има предвид нашето предишно (вероятно артефактно) откритие за намалена локомоторна активност (една от многото подгрупи на батерия от тестове) при мишки, изложени на водород ( ¹⁸). Също така няма доказателства, че продължителното излагане на водород при здрави индивиди причинява някакво клинично значимо увреждане на органите, доказано от серологични изследвания. Няма данни за клинично значима левкодепресия. Вероятно повишенията, които открихме в концентрациите на хемоглобина, хематокрита и тромбоцитите след експозиция на H2, са свързани с лека дехидратация при хоспитализираните субекти; възможно е също H2 да стимулира костния мозък за увеличаване на производството през клетъчните катетри или да намали разрушаването на еритроцитите и тромбоцитите, въпреки че това изглежда по-малко вероятно. Статистически значимото намаляване на сърдечната честота с течение на времето (винаги в рамките на клинично нормалните граници) може да е свързано с леко, преходно безпокойство в началото на проучването, особено след като нямаше признаци на аритмия при телеметрия и нямаше хемодинамичен компромис. По същия начин, статистически значимото подобрение на PEFR най-вероятно е свързано с подобрения в техниката на спирометрия с течение на времето, а не с истински H2 ефект. Като се има предвид, че няма значими промени в други спирометрични крайни точки, малко вероятно е това да отразява истински H2 ефект. Силата на тази работа беше строгостта на изследването, включително излишък при изследване за важни крайни точки (напр. респираторни и неврологични симптоми), слоеве на качествен контрол и преценка на крайните точки, директно наблюдение на прилагането на водород и добра клинична практика. Това ни дава увереност, че липсата на положителни резултати в това проучване отразява успокояващо скринингово проучване за безопасност. статистически значимото подобрение на PEFR най-вероятно е свързано с подобрения в техниката на спирометрия с течение на времето, а не с истински H2 ефект. Като се има предвид, че няма значими промени в други спирометрични крайни точки, малко вероятно е това да отразява истински H2 ефект. Силата на тази работа беше строгостта на изследването, включително излишък при изследване за важни крайни точки (напр. респираторни и неврологични симптоми), слоеве на качествен контрол и преценка на крайните точки, директно наблюдение на прилагането на водород и добра клинична практика. Това ни дава увереност, че липсата на положителни резултати в това проучване отразява успокояващо скринингово проучване за безопасност. статистически значимото подобрение на PEFR най-вероятно е свързано с подобрения в техниката на спирометрия с течение на времето, а не с истински H2 ефект. Като се има предвид, че няма значими промени в други спирометрични крайни точки, малко вероятно е това да отразява истински H2 ефект. Силата на тази работа беше строгостта на изследването, включително излишък при изследване за важни крайни точки (напр. респираторни и неврологични симптоми), слоеве на качествен контрол и преценка на крайните точки, директно наблюдение на прилагането на водород и добра клинична практика. Това ни дава увереност, че липсата на положителни резултати в това проучване отразява успокояващо скринингово проучване за безопасност. малко вероятно е това да отразява истински H2 ефект. Силата на тази работа беше строгостта на изследването, включително излишък при изследване за важни крайни точки (напр. респираторни и неврологични симптоми), слоеве на качествен контрол и преценка на крайните точки, директно наблюдение на прилагането на водород и добра клинична практика. Това ни дава увереност, че липсата на положителни резултати в това проучване отразява успокояващо скринингово проучване за безопасност. малко вероятно е това да отразява истински H2 ефект. Силата на тази работа беше строгостта на изследването, включително излишък при изследване за важни крайни точки (напр. респираторни и неврологични симптоми), слоеве на качествен контрол и преценка на крайните точки, директно наблюдение на прилагането на водород и добра клинична практика. Това ни дава увереност, че липсата на положителни резултати в това проучване отразява успокояващо скринингово проучване за безопасност.

Тези резултати са в съответствие с предишни доклади за експозиция на водород при възрастни пациенти със заболяване, въпреки че режимите на дозиране в публикуваните проучвания варират. Може би най-стриктното проучване досега установи, че хематологичните, чернодробните, бъбречните, панкреасните, сърдечните ензими и електролитните профили не се променят значително при пациенти с инсулт, дишащи 3% H2 чрез маска за лице без повторно дишане в продължение на 1 час в продължение на 7 дни ( ²⁰ ). Друго проучване не описва опасности за безопасността на околната среда, няма бъбречно увреждане и няма конституционални симптоми (по-специално замаяност, обрив, запек или цистит) при малък брой пациенти, получаващи перипроцедурно 1,3% H2 чрез лицева маска по време на перкутанна коронарна реинтервенция ( ²¹). По същия начин, друго пилотно проучване не описва опасности за околната среда и няма големи приписвани нежелани реакции след 18 часа непрекъснато доставяне на 2% H2 чрез механичен вентилатор при малък брой пациенти след сърдечен арест ( ¹⁹ ).

Ние отбелязваме следните ограничения на нашето изследване. Като се има предвид ниският брой субекти в тази безопасност, нашето проучване беше ограничено до идентифицирането на чести нежелани реакции и не беше достатъчно мощно за откриване на констатации, които може да са по-рядко срещани. Освен това, ние умишлено включихме здрави субекти за това първоначално проучване; профилът на AE на H2 при заболяване може да се различава. Съответно, неврологичните находки бяха измерени задължително с помощта на различна батерия от тестове, отколкото са били използвани в предишното изследване с мишки (тъй като няма пряка корелация). Като такава, липсата на положителни неврологични находки не може да бъде напълно успокояваща. Второ, въпреки че осигурихме експозиция на H2 чрез директно наблюдение на поставянето на канюла и на газовия поток, ние не определихме количествено серумните концентрации на H2, тъй като няма валидиран от добрата лабораторна практика инструмент, който да направи това. Въпреки това,²⁴ ). Трето, това беше проучване с едно рамо, в което екипът на изследването не беше заслепен за разпределението на лечението. Въпреки това, повечето от крайните точки бяха обективни, а субективните крайни точки (напр. неврологични находки) бяха потвърдени от повече от един наблюдател.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Вдишването на 2,4% H2 изглежда се понася добре без клинично значими нежелани реакции. В сравнение с изходните показатели, няма клинично значими промени в жизнените показатели, неврологичен преглед, тестове за белодробна функция или ЕКГ промени, нито в каквито и да било лабораторни променливи, свързани с до 72 часа вдишване на H2. Въпреки че тези данни предполагат, че вдишваният H2 може да се понася добре, бъдещите проучвания трябва да бъдат подпомогнати за по-нататъшна оценка на безопасността. Тези данни трябва да позволят бъдещи изследвания на вдишвания H2 в състояния на нараняване.

REFERENCES

1. Chan PS, Nallamothu BK, Krumholz HM, et al. Long-term outcomes in elderly survivors of in-hospital cardiac arrest. N Engl J Med. 2013; 368:1019–1026

• Cited Here |
• View Full Text | PubMed | CrossRef

2. Moler FW, Silverstein FS, Holubkov R, et al.; THAPCA Trial Investigators. Therapeutic hypothermia after in-hospital cardiac arrest in children. N Engl J Med. 2017; 376:318–329

• Cited Here |
• View Full Text | PubMed | CrossRef

3. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med. 2007; 13:688–694

• Cited Here |
• PubMed | CrossRef

4. Yu J, Yu Q, Liu Y, et al. Hydrogen gas alleviates oxygen toxicity by reducing hydroxyl radical levels in PC12 cells. PLoS One. 2017; 12:e0173645

• Cited Here

5. Iuchi K, Imoto A, Kamimura N, et al. Molecular hydrogen regulates gene expression by modifying the free radical chain reaction-dependent generation of oxidized phospholipid mediators. Sci Rep. 2016; 6:18971

• Cited Here |
• PubMed

6. Ichihara M, Sobue S, Ito M, et al. Beneficial biological effects and the underlying mechanisms of molecular hydrogen – Comprehensive review of 321 original articles. Med Gas Res. 2015; 5:12

• Cited Here

7. Hayashida K, Sano M, Kamimura N, et al. H(2) gas improves functional outcome after cardiac arrest to an extent comparable to therapeutic hypothermia in a rat model. J Am Heart Assoc. 2012; 1:e003459

• Cited Here |
• PubMed

8. Nagatani K, Wada K, Takeuchi S, et al. Effect of hydrogen gas on the survival rate of mice following global cerebral ischemia. Shock. 2012; 37:645–652

• Cited Here |
• View Full Text | PubMed | CrossRef

9. Hayashida K, Sano M, Kamimura N, et al. Hydrogen inhalation during normoxic resuscitation improves neurological outcome in a rat model of cardiac arrest independently of targeted temperature management. Circulation. 2014; 130:2173–2180

• Cited Here |
• View Full Text | PubMed | CrossRef

10. Huo TT, Zeng Y, Liu XN, et al. Hydrogen-rich saline improves survival and neurological outcome after cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation in rats. Anesth Analg. 2014; 119:368–380

• Cited Here |
• View Full Text | PubMed | CrossRef

11. Wang P, Jia L, Chen B, et al. Hydrogen inhalation is superior to mild hypothermia in improving cardiac function and neurological outcome in an asphyxial cardiac arrest model of rats. Shock. 2016; 46:312–318

• Cited Here |
• View Full Text | PubMed | CrossRef

12. Chen G, Chen B, Dai C, et al. Hydrogen inhalation is superior to mild hypothermia for improving neurological outcome and survival in a cardiac arrest model of spontaneously hypertensive rat. Shock. 2018; 50:689–695

• Cited Here |
• View Full Text | PubMed | CrossRef

13. Cole AR, Perry DA, Raza A, et al. Perioperatively inhaled hydrogen gas diminishes neurologic injury following experimental circulatory arrest in swine. JACC Basic Transl Sci. 2019; 4:176–187

• Cited Here

14. Huang JL, Liu WW, Manaenko A, et al. Hydrogen inhibits microglial activation and regulates microglial phenotype in a mouse middle cerebral artery occlusion model. Med Gas Res. 2019; 9:127–132

• Cited Here

15. Htun Y, Nakamura S, Nakao Y, et al. Hydrogen ventilation combined with mild hypothermia improves short-term neurological outcomes in a 5-day neonatal hypoxia-ischaemia piglet model. Sci Rep. 2019; 9:4088

• Cited Here

16. Yu Y, Yang Y, Bian Y, et al. Hydrogen gas protects against intestinal injury in wild type but not NRF2 knockout mice with severe sepsis by regulating HO-1 and HMGB1 release. Shock. 2017; 48:364–370

• Cited Here |
• View Full Text | PubMed | CrossRef

17. Xie K, Yu Y, Pei Y, et al. Protective effects of hydrogen gas on murine polymicrobial sepsis via reducing oxidative stress and HMGB1 release. Shock. 2010; 34:90–97

• Cited Here |
• View Full Text | PubMed | CrossRef

18. Cole AR, Raza A, Ahmed H, et al. Safety of inhaled hydrogen gas in healthy mice. Med Gas Res. 2019; 9:133–138

• Cited Here

19. Tamura T, Hayashida K, Sano M, et al. Feasibility and safety of hydrogen gas inhalation for post-cardiac arrest syndrome – First-in-human pilot study. Circ J. 2016; 80:1870–1873

• Cited Here |
• PubMed | CrossRef

20. Ono H, Nishijima Y, Ohta S, et al. Hydrogen gas inhalation treatment in acute cerebral infarction: A randomized controlled clinical study on safety and neuroprotection. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017; 26:2587–2594

• Cited Here |
• PubMed | CrossRef

21. Katsumata Y, Sano F, Abe T, et al. The effects of hydrogen gas inhalation on adverse left ventricular remodeling after percutaneous coronary intervention for ST-elevated myocardial infarction – First pilot study in humans. Circ J. 2017; 81:940–947

• Cited Here |
• PubMed | CrossRef

22. Akagi J, Baba H. Hydrogen gas restores exhausted CD8+ T cells in patients with advanced colorectal cancer to improve prognosis. Oncol Rep. 2019; 41:301–311

• Cited Here

23. Chen JB, Kong XF, Mu F, et al. Hydrogen therapy can be used to control tumor progression and alleviate the adverse events of medications in patients with advanced non-small cell lung cancer. Med Gas Res. 2020; 10:75–80

• Cited Here

24. Ward JJ. High-flow oxygen administration by nasal cannula for adult and perinatal patients. Respir Care. 2013; 58:98–122

• Cited Here |
• PubMed | CrossRef