Псориазисът и парапсориазисът и плаките са хронични възпалителни кожни заболявания, които представляват терапевтично предизвикателство в ежедневната практика и влияят неблагоприятно върху качеството на живот. Доказано е, че реактивните кислородни видове (ROS) участват в патогенезата на хроничните възпалителни заболявания. Сега съобщаваме, че водородната вода, ефективен уловител на ROS, има значително и бързо подобрение в тежестта на заболяването и качеството на живот за пациенти с псориазис и парапсориазис и плаки. На седмица 8, нашето паралелно контролирано проучване разкри, че 24,4% от пациентите (10/41), получаващи къпане с водородна вода, са постигнали най-малко 75% подобрение в индекса на тежестта на зоната на псориазис (PASI) в сравнение с 2,9% от пациентите (1/34) от контролната група ( Pc = 0,022, OR = 0,094, 95% CI = [0,011, 0,777]). От пациентите 56,1% (23/41), които са се къпели, са постигнали най-малко 50% подобрение в PASI резултата в сравнение със само 17,7% (6/34) от контролната група ( P = 0,001, OR = 0,168, 95% CI = [ 0,057, 0,492]). Наблюдава се също значително подобрение на сърбежа ( P = 3,94 × 10 -4 ). Освен това, пълен отговор е наблюдаван при 33,3% от пациентите (2/6) с парапсориазис и плаки и частичен отговор при 66,7% (4/6) на седмица 8. Нашите открития предполагат, че терапията с водородна вода може да задоволи неудовлетворената нужда от тези хронични възпалителни кожни заболявания.
Въведение
Псориазисът и парапсориазисът и плаките са хронични възпалителни кожни заболявания, характеризиращи се с постоянно лющене и възпалителни изригвания 1 , 2 . Те представляват терапевтично предизвикателство в ежедневната практика и влияят неблагоприятно върху качеството на живот на пациентите 3 , 4 , 5 , 6 . Псориазисът е толкова често срещан, че е бил признат от древни времена, като засяга около 1% до 3% от общото население 7 . Свързва се с висока степен на заболеваемост. Всъщност увреждането и въздействието върху качеството на живот в резултат на псориазиса са паралелни с това на сърдечните заболявания и артрита 8 , 9. Парапсориазисът и плаките е относително рядка група заболявания, които са класифицирани в малък плаков парапсориазис (SPP) и голям плаков парапсориазис (LPP) според размера на лезиите. Въпреки че връзката на SPP с mycosis fungoides (MF) все още е въпрос на дискусия, има около 10–30% от случаите на LPP, които водят до MF накрая 10 , 11 , 12 , 13 . Счита се, че интерактивната мрежа от имунната система и кожните клетки играе жизненоважна роля в патогенезата на двете заболявания. За да бъдем по-точни, псориазисът се счита за болест, предизвикана от Th1⁄Th17 11 , 12 , 13, докато парапсориазисът и плаките е модел на кожни Т-клетъчни лимфопролиферативни нарушения и е доказано, че е моноклонално заболяване в много случаи. За дълъг период от време конвенционалното лечение на двете заболявания не отговаря напълно на нуждите на пациентите, като същевременно има добре известни странични ефекти. Подобреното разбиране на автоимунните възпалителни пътища и свързаните с тях променящи се концепции в патогенезата доведоха до разработването на биологични лекарства, които особено революционизираха лечението на псориазис 4 , 14 . Въпреки това, бавното начало на действие, високата цена, загубената с времето ефикасност и дългосрочният профил на безопасност на тези биологични продукти все още остават неразрешени 3 , 4 , 5 .
Напоследък беше доказано, че оксидативният стрес като повишено производство на реактивни кислородни видове (ROS) може да участва в патогенезата на хронични възпалителни заболявания 15 , 16 . Възможността за използване на тази информация за разработване на нови стратегии за лечение е от значителен интерес. Молекулата на водорода (H 2 ) се използва в медицински приложения като безопасен и ефективен антиоксидант и имуномодулатор с минимални странични ефекти 16 , 17 , 18 . За разлика от други антиоксиданти, които не са в състояние да се насочат към органели, Н 2 може да проникне през биомембраните и да дифундира в цитозола, митохондриите и ядрото 19. Освен това се съобщава, че селективно улавя ROS 17 и показва положително влияние при Th1, Th2 и дисбаланса на про-възпалителните цитокини 20 . До момента водородната вода (солюбилизиран H 2 ) като стратегия за лечение на свързани с псориазис кожни лезии е изпробвана от няколко доклада за случаи 21 , като нито една от тях няма водородна вода за пациенти с парапсориазис и плаки. Освен питейна вода водород, вдишване на газ водород и инжектиране Н 2-разтворен физиологичен разтвор, водородно-водно къпане е нов подход, подчертан от неговото насочено към кожата, безопасно и безболезнено приложение. По този начин, нашето проучване проведе паралелно контролирано проучване при пациенти с псориазис и самоконтролирано проучване при пациенти с парапсориазис и плаки за оценка на ефикасността на къпане с водородна вода при тези хронични възпалителни кожни заболявания.
Резултати
Подобряване на псориазис
Общо 41 пациенти с псориазис са били назначени на лечение с водородно-водна баня, а 34 пациенти са били назначени в контролната група. Групите за лечение бяха добре балансирани по отношение на демографските и изходните характеристики (Таблица 1 ). Само една пациентка от контролната група се е оттеглила по време на хода на проучването на седмица 2 поради липса на подобрение и тя е отчетена като неотговорила в контролната група. Отговорът беше очевиден след 8-седмична терапия с къпане. Средната оценка на индекса на сериозност на зоната на псориазис (PASI) и средната оценка на визуалната аналогова скала (VAS) на групата за къпане с водород и вода на седмица 8 са били съответно 5,8 и 0, значително по-ниски от изходните резултати ( P = 7,08 × 10 -6 ; P = 2,42 × 10 −5).
Таблица 1 Характеристики на пациентите с псориазис.
След 8 седмици терапия, пациентите, лекувани с водородно-водно къпане, показват значително по-голямо подобрение от тези, които са от контролната група, както е оценено от PASI и VAS (Таблица 2 и Фиг. 1 ). От пациентите, 24,4% получаващи къпане с водородна вода са постигнали крайна точка от най-малко 75% подобрение на PASI резултата в сравнение с 2,9% от пациентите от контролната група ( Pc = 0,022, OR = 0,094, 95% CI = [0,011, 0,777 ]). От пациентите 56,1%, които са се къпели, са постигнали поне 50% подобрение на PASI в сравнение със само 17,7% от контролната група ( P = 0,001, OR = 0,168, 95% CI = [0,057, 0,492]). Лечението с къпане с водородна вода също доведе до значително подобрение на сърбежа, измерено чрез VAS. Средната промяна от изходно ниво до седмица 8 в групата за къпане е -2, в сравнение със средна промяна от 0 в контролната група ( P = 3,94 × 10 -4 ).
Таблица 2 Резюме на подобрението на индекса на площта и тежестта на псориазиса (PASI) и визуалната аналогова скала (VAS) на седмица 8.
Клинично подобрение на псориазис от 8-седмичен курс на терапия с водородна вода. Случай 1: 64-годишен пациент с псориазис в началото (PASI 16.4, a , b ) и след терапията с къпане (PASI 1.8, c , d ). Въпреки че е бил лекуван с капсули ацитретин 30 mg дневно в продължение на повече от 4 месеца, псориатичните лезии не са се подобрили, с изключение на частично намалената люспа върху плаката. Той отказа да увеличи дозата на лекарството поради непоносима сухота и напукване на лигавиците. Случай 2 : 40-годишен пациент с псориазис в началото (PASI 21.1, a, b ) и след последната терапия за къпане (PASI 4.1, c , d). Той се оплаква от силен сърбеж и резистентни на лечение лезии (ацитретин капсули 40 mg дневно в продължение на повече от 6 месеца) и след терапия с къпане е успял да намали дозата. Случай 3 : 43-годишен пациент с псориазис в началото (PASI 20.2, a , b ) и след последната терапия за къпане (PASI 4.8, c , d ). Този мъж е бил непрекъснато лекуван с метотрексат 5 mg седмично в продължение на повече от 10 месеца и е успял да намали дозата успешно след терапия с къпане. Обърнете внимание, че пациентите са имали подобни отговори в областите, които не са показани.
Включени са шест пациенти: 1 мъж и 5 жени със средна възраст 32,8 ± 4,9 (диапазон: 25–40) години и средна продължителност на курса от 34,4 ± 31,1 (диапазон: 12–96) месеца. Четирима пациенти са категоризирани като LPP и двама като SPP. Характеристиките на пациентите са представени в Таблица 3 . При всички пациенти е настъпило подобрение в морфологията или разпределението на лезиите (фиг. 2 ). Пълен отговор е наблюдаван при 33,3% от пациентите (2/6), частичен отговор при 66,7% (4/6).
Таблица 3 Характеристики и клинични резултати при пациенти с парапсориазис и плаки.
Клинична оценка на пациент с парапсориазис и плаки, който постигна пълен отговор бързо 4 седмици след къпане с водородна вода. 35-годишен мъж с голям плаков парапсориазис е бил проследяван в продължение на 30 месеца и през това време са взети две биопсии, които не показват прогресия. Той претърпя обостряне след 10-месечна теснолентова UVB терапия и не успя да има видимо подобрение в по-късната 6-месечна фототерапия, въпреки увеличаването на мощността. Дори само за 4 седмици, неговите лезии бързо постигат значителни подобрения без съпътстваща терапия ( a). Оцветяването с хематоксилин-еозин показва леко хиперкератотичен и фокално паракератотичен епидермис с умерено плътен повърхностен периваскуларен инфилтрат. Лимфоидните клетки са предимно малки, цитологично нормални лимфоцити и има фокален едноклетъчен епидермотропизъм ( b ).
Двама пациенти с псориазис се оплакват от температурата на водородната вода. Дискомфортът беше облекчен, след като действителната температура беше коригирана според удовлетвореността на пациентите. По време на проучването не са открити други нежелани реакции.
Дискусия
Резултатите от паралелно контролираното проучване показаха, че терапията с къпане с водородна вода е довела до значително подобрение на псориазиса при повечето пациенти. Наблюдаваната честота на отговор е очевидно по-висока от тази, наблюдавана при Alefacept и естери на фумарова киселина; и беше подобен на тези, наблюдавани при ефализумаб, ниска доза перорален метотрексат (MTX) (5–15 mg/седмица) и циклоспорин А (1,25 mg/kg/ден) 22 , 23 , 24 , 25 , 26. Освен това пациентите, получаващи къпане с водородна вода, показват бързо начало на подобрение спрямо изходното ниво. Приблизително една четвърт от пациентите показват най-малко 75% подобрение в PASI резултата 8 седмици след първоначалното им къпане, ниво на отговор, което се наблюдава само след 12 или повече седмици терапия при пациенти, получаващи някои биологични агенти 23 , 24 , 27. Пациентите, лекувани с къпане с водородна вода, също показват значително подобрение на сърбежа, оценено от VAS. Това е от полза за качеството на живот на псориазиса, който се счита за подобен, ако не и по-лош от този на други основни хронични заболявания. Въпреки че е използвано едновременно лечение за кожните лезии, трябва да се отбележи, че дозировката на MTX, UVB фототерапия и едновременно използвани системни ретиноиди не е била ефективна поне 4 месеца преди участието в настоящото проучване. Изненадващо, 6 пациенти успяха да намалят или дори да спрат дозата на лекарството (4 пациенти: ацитретин; 2 пациенти: MTX) след курса на къпане. Въпреки че не може напълно да се изключи възможността подобренията да са причинени от съпътстващо лечение,
За парапсориазис и плаки, нашият резултат предполага, че къпането с водородна вода е бързо ефективно и безопасно за контрол на заболяването с 66,7% частичен отговор и 33,3% пълен отговор. Понастоящем PUVA и теснолентовия UVB се използват като основни възможности за лечение на парапсориазис и плаки с до 80% степен на пълна ремисия и средно време до изчистване от 2-6 месеца 6 , 28 , 29 . Като цяло UVB се предпочита при пациенти с лепенки и тънки плаки и PUVA фотохимиотерапия трябва да се използва за пациенти с дебели плаки, с фототипове ≥III и неотговарящи на UVB 6. Въпреки това, в допълнение към изискването за дълго време за предизвикване на отговор и поддържане, всички тези терапии са свързани с потенциален риск от фотокарциногенеза и фотостареенето ограничава тяхната дългосрочна употреба.
Псориазисът и парапсориазисът и плаките са известни като представителни заболявания, които показват организираните механизми на хронично възпаление. Клиничната ефективност на водород вода може частично да се обясни с Н 2 селективно акцептор способност срещу високо активни оксиданти, като например хидроксилни радикали и пероксинитрит и цитозащитни ефекти срещу оксидативен стрес 17 . Хидроксилният радикал е известен като основен тригер на верижната реакция на свободните радикали 30 , а отсъствието на специфичен почистител на този вид спонтанно причинява окислителни състояния при хронично възпаление 31 , 32 . По този начин H 2може да има предимство за потискане на верижната реакция, която произвежда липиден пероксид и води до генериране на маркери за оксидативен стрес, като малонов диалдехид (MDA) 32, за който е доказано, че е свързан с обостряне на псориазис 33 . Друга цел на Н 2 , пероксинитрит, който се генерира от реакцията на азотен оксид с супероксид, активира р 38 МАРК пътища, които са свързани с производството на възпалителни цитокини, като TNF-α, IL-6, IL-8 и много други 20 , което води до развитие на плака на псориазис 34 . Последващите проучвания показват, че ефектът на H 2 се медиира от Nrf2-Keap1 система 35 ,36 , транскрипционен фактор, за който е известно, че е активатор на вътрешни защитни механизми срещу оксидативен стрес, но механизмите остават да бъдат разрешени. Въпреки това, радикалните поглъщащи ефекти на H 2 не могат напълно да обяснят противовъзпалителните и антиапоптотичните ефекти, които трябва да включват редица фино настроени сигнални пътища. Проучванията също така показват, че H 2 потиска сигналните пътища при алергии 37 и възпаление 38, без директно да улавя реактивни кислород/азотни видове.
Всъщност, антиоксидантните терапии за псориазис вече са тествани, напр. използването на естери на фумарова киселина, особено в Германия 39 . Въпреки това, повечето от тях показват ограничен терапевтичен успех. Освен това, последните проучвания предполагат, че някои ROS действат като сигнални посредници за регулиране на голямо разнообразие от физиологични процеси 40 , 41 . С оглед на този фон се очаква идеалният антиоксидант да смекчи излишния оксидативен стрес, но не и да наруши редокс хомеостазата. H 2 има способността да улавя специфично мощни ROS, но не реагира с тези, които имат важни физиологични роли 17 . Безопасността на H 2се установява и чрез присъщото му производство в човешкото тяло и инертност срещу биогенни компоненти. Вече се използва за превенция на декомпресионна болест при дълбоководни водолази 42 . Клиничната практика на H 2 при лечението на хронично възпалително заболяване наскоро беше изпробвана при пациенти с ревматоиден артрит (RA) 43 . Освен това, последния доклад случай препоръчва Н 2 може да облекчи псориазис свързани кожни лезии и артрит 21 . Освен други методи на приложение, къпането с водородна вода е нов подход, който се подчертава чрез насоченото към кожата, безопасно и безболезнено приложение и може да се прилага в ежедневието.
По отношение на настоящото проучване, нашите резултати показват тенденция към намаляване на ИТМ при пациенти с псориазис, лекувани с терапия за къпане без никакви интервенции за понижаване на липидите. Този резултат съвпада с тези от предишни проучвания, които показват, че клиничното подобрение при пациенти с псориазис е свързано с намаляване на нивата на липидна пероксидация и повишен серумен антиоксидантен капацитет 44 . Освен това трябва да се отбележи, че в повечето случаи усещането за сърбеж е значително намалено. Влиянието на водородната вода върху усещането за сърбеж предполага наличието на неврогенно възпаление, свързано с ROS в псориатичната лезия и възможността за терапевтичен подход, подобен на този при неврологични възпалителни заболявания 17. Трябва да се посочат някои ограничения на това изследване. Като отворено изпитване с ограничен размер на извадката, това проучване може да включва отклонения при подбора, въпреки че изходните характеристики на групите на псориазис, включително първични PASI и VAS резултати, показват добре балансирани. Трябва да се обърне внимание, че пациентите, получаващи терапия с водородни бани, са тези, които не са се лекували с конвенционално лечение повече от 4 месеца. Това поне предполагаше, че болестните дейности на тези „рефрактерни“ пациенти са в по-малко стабилно състояние. Второ, това проучване не включва плацебо контролна група поради етиката. Въпреки това, всички от контролната група са получавали къпане с чешмяна вода повече от два пъти седмично по време на това проучване. Поради това,
В обобщение, пациентите с псориазис и парапсориазис и плаки, които са били лекувани с терапия с водородна вода, са постигнали значително и бързо подобрение на тежестта на заболяването и качеството на живот. Предполагаме, че терапията за къпане с водородна вода може да задоволи неудовлетворената нужда от алтернативен терапевтичен вариант за тези пациенти. Необходими са допълнителни големи рандомизирани плацебо-контролирани проучвания, за да се потвърдят и разширят тези резултати. Механизмът и дългосрочната ефикасност на водород-вода при тези заболявания също са оправдани.
Методи
Пациенти
Четиридесет и един пациенти с псориазис и шест пациенти с парапсориазис и плаки бяха записани от февруари 2016 г. до април 2017 г. от болница Huashan, свързана с университета Fudan, и болница Huadong, свързана с университета Fudan. Контролната група на псориазис включва тридесет и четири пациенти, наети от дерматологичните клиники на болница Huashan. Проучването е регистрирано и одобрено от Китайския комитет по етика за регистриране на клинични изпитвания (ChiCTR-ONC-17013055, 2017/10/20). Всички пациенти подписаха формуляр за информирано съгласие и се съгласиха да публикуват идентифицираща информация или изображения. Всички методи бяха извършени в съответствие със съответните насоки и разпоредби.
Пациентите с псориазис са имали анамнеза за плакатен псориазис за минимум 12 месеца. Сред тях 21 пациенти са били резистентни към локални кортикостероидни и калципотриол мазила; останалите пациенти са претърпели неуспех на конвенционалното лечение или не са успели да намалят съществуващата доза от лекарства извън локалните кортикостероидни и калципотриол мазила за повече от 4 месеца. Неуспешните терапевтични възможности включват UVB фототерапия (10/41), MTX (3/41) и системни ретиноиди (7/41). Всички пациенти са отказали лечението с други лекарства (включително биологични) поради финансови проблеми и опасения за безопасността. Пациенти с парапсориазис и плаки са диагностицирани въз основа на клинични, хистопатологични и имунохистохимични находки (SPP: 2/6, LPP: 4/6). Те бяха проследени повече от 8 месеца. Между тях, 4 пациенти са получавали UVA или теснолентова UVB терапия за повече от 6 месеца без видими подобрения. Двама пациенти са получили пристъпи по време на фототерапия. Всички биопсии съобщават за плътни лимфоцитни инфилтрати, понякога с лимфоцитна екзоцитоза. Нито един от пациентите не е имал аксиларна или ингвинална лимфаденопатия. Лабораторните резултати при всички пациенти бяха незабележими. Изключени са пациенти със сериозни сърдечно-съдови заболявания или инфекциозни заболявания, както и тези, които не могат да получават редовно лечение.
По време на продължителността на терапията с водородно-водно къпане, настоящите лечения на пациенти с псориазис бяха продължени по същия начин, както преди (с изключение на намаляване на лекарствата), включително системна и локална терапия. На пациентите от групата, контролирана от псориазис, е прилагано същото традиционно китайско патентно лекарство, наречено “Qu-Yin перорален разтвор”, локално лечение на мехлеми с кортикостероиди и калципотриол. Една основна съставка на този широко използван разтвор е глициризин, за който е доказано, че подобрява клиничния отговор на псориазис със своя противовъзпалителен и имуномодулиращ ефект 45. Всички от контролната група са получавали къпане с чешмяна вода повече от два пъти седмично по време на това проучване. Пациенти с парапсориазис и плаки не са използвали никаква съпътстваща терапия, с изключение на локални кортикостероиди и омекотители.
Къпане с водородна вода
Къпането с водородна вода се прилага през кожата чрез потапяне на цялото тяло във водородната вода два пъти седмично (интервал от 3 дни). Всяко къпане е отнело 10 до 15 минути. Водородното къпане е спряно една седмица в случай на менструация при жени. Машината за къпане с водород (предоставена от Shanghai Yiquan Investment Limited Partnership) прясно приготвена водородна вода, използваща технология на наномехурчетата за разтваряне на водородния газ в чиста дейонизирана вода. Накратко той съдържа следния процес: (1) Чешмяната вода преминава през система за филтриране (съставена от кварцов пясък, активен въглен, ултрафилтрация и мембрана за обратна осмоза) и ултравиолетова дезинфекция, която трябва да бъде дейонизирана и дезинфекцирана. (2) Водороден генератор електролизира обработената чешмяна вода в кислород и водород и след това събира чист водороден газ. (3) Водородният газ беше принуден в мехурчета на микро-нано ниво и след това мехурчетата бяха разтворени директно и равномерно в дейонизирана вода. Прясно приготвената водородна вода има следните физични и химични характеристики: (1) pH 6,8–7,3. (2) Температурата варира от 38 до 42 °C (действителната температура се основава на удовлетвореността на пациентите). (3) Високо съдържание на разтворен водород с концентрация 1,0 ppm (за справка, разтвореният водород в чешмяната вода е по-малко от 0,001 ppm). (4) С изключително отрицателен потенциал за редукция на окисляване (ORP) от −580 mV~ −650 mV (за справка, чешмяна вода: +250 mV~ +350 mV). Всеки път преди терапията се използва едно и също оборудване за тестване на pH, температура, ORP (RM-30P, DKK-TOA Corp., Япония) и концентрация на водород (ENH-1000, Trustlex Corp., Япония), за да се гарантира, че водородната вода има същите свойства.
Оценка на ефикасността
Псориазис
Клиничните оценки, включително физически прегледи, жизнени показатели, съпътстващи лекарства, нежелани събития и мерки за активността на псориазиса (PASI резултати и снимки) бяха оценени на изходно ниво и след всяко лечение с къпане. За PASI пациентите се оценяват въз основа на еритема, лющене и дебелина, разделени на четири анатомични части (глава, хобот, горни крайници и долни крайници). Площта на всяка анатомична част се взема предвид в общата стойност 46 . Резултатът беше разделен на лек (1–10), умерен (10–20) и тежък (>20) PASI. Резултатът PASI на седмица 8 беше предварително определената крайна точка за ефикасност, където благоприятният отговор беше подобрение с най-малко 50% спрямо изходното ниво на PASI 47 . Сърбежът на кожните лезии беше измерен от VAS за сърбеж 48.
Парапсориазис и плаки
Клиничните отговори бяха оценени на седмица 8, класифицирани като пълен отговор, >90% изчистване на лезиите; частичен отговор, 50–90% клирънс; без отговор, <50% клирънс с персистиращи кожни лезии въпреки продължаващото лечение. Сърбежът на кожните лезии също се измерва с VAS.
Статистически анализ
Анализите на крайните точки за ефективност се основават на популацията с намерение за лечение (ITT). Анализът на последното наблюдение, пренесен напред (LOCF), беше използван за оценка на липсващите данни за променливите за ефективност. Описателните променливи бяха обобщени по брой (проценти), медиана или средна стойност ± стандартно отклонение. Данните от измерването бяха сравнени с помощта на парен t-тест. Сравнението на данните за броя или данните за нивото беше извършено с помощта на χ2 тестове, точни тестове на Fisher или U тестове на Mann-Whitney. Съотношението на шансовете (OR) беше изчислено с модификацията на Haldane, която добавя 0,5 към всички клетки, за да се адаптират възможните нулеви бройки 49 . P стойностите бяха двустранни. Разликите се считат за значими при P < 0,05. Коригираният P ( Pв) стойностите бяха коригирани чрез използване на корекцията на Yate за непрекъснатост. Данните бяха анализирани със софтуер SPSS17.0 (SPSS Inc., Чикаго, Илинойс, САЩ).
