Водороден газ при лечение на рак

Водороден газ при лечение на рак

Публикувано онлайн 2019 г., 6 август. Doi:  10.3389/fonc.2019.00696

Sai Li , 1, † Rongrong Liao , 2, † Xiaoyan Sheng , 2, † Xiaojun Luo , Xin Zhang , Xiaomin Wen , Jin Zhou , 2, * и Kang Peng 1, 3, *

Резюме

Газовите сигнални молекули (GSM), съставени от кислород, въглероден оксид, азотен оксид, сероводород и др., Играят критична роля в регулирането на сигналната трансдукция и клетъчната хомеостаза. Интересното е, че чрез различни приложения, тези молекули също проявяват потенциал при лечение на рак. Наскоро водородния газ (формула: H 2) се очертава като друг GSM, който притежава множество биологични активности, включително противовъзпалителни, антиреактивни кислородни видове и противоракови. Нарастващите доказателства показват, че водородният газ може или да облекчи страничните ефекти, причинени от конвенционалните химиотерапевтици, или да потисне растежа на раковите клетки и тумора на ксенотрансплантата, което предполага широкото му мощно приложение в клиничната терапия. В настоящия преглед обобщаваме тези проучвания и обсъждаме основните механизми. Приложението на водороден газ при лечението на рак е все още в начален стадий, по -нататъшното механистично изследване и разработването на преносими инструменти са оправдани.

Въведение

Газообразните сигнални молекули (GSM) се отнасят до група газообразни молекули, като кислород (  ), азотен оксид (  ), въглероден оксид (  ), сероводород (  ), серен диоксид (  ,  ), етилен (  ,  ) и др. Тези газообразни молекули притежават множество критични функции при регулиране на клетъчната биология in vivo чрез сигнална трансдукция (  ). По-важното е, някои GSM-биха могли да служат като терапевтични средства в първичен рак, както и в мултирезистентна лечение на рак, когато се използва с пряко или някои фармацевтични състави (  – ). В допълнение, някои от тези GSM могат да бъдат генерирани в тялото чрез различни бактерии или ензими, като азотен оксид, сероводород, което показва, че те са по -съвместими молекули, които могат да проявят по -малко неблагоприятни ефекти в сравнение с конвенционалните химиотерапевтици (  ,  ,  ) . Напоследък водородният газ е признат за друг важен GSM в биологията, показващ привлекателен потенциал в здравеопазването за ролята му за предотвратяване на клетъчно увреждане от различни атаки (  –  ).

С формулата на H 2 , водородният газ е най -леката молекула в природата, която представлява само около 0,5 части на милион (ppm) от целия газ. Естествено, водородният газ е безцветен, без мирис, без вкус, нетоксичен, силно запалим газ, който може да образува експлозивни смеси с въздух в концентрации от 4 до 74%, които могат да бъдат предизвикани от искра, топлина или слънчева светлина. Водородният газ може да се генерира в малко количество чрез хидрогеназа на някои членове на микробиотата на стомашно -чревния тракт на човека от абсорбирани въглехидрати в червата чрез разграждане и метаболизъм (  ,  ), който след това се разпръсква частично в кръвния поток и се освобождава и открива при издишания дъх (  ), което показва потенциала му да служи като биомаркер.

Като най -леката молекула в природата, водородният газ проявява привлекателно проникващо свойство, тъй като може бързо да дифундира през клетъчните мембрани (  ,  ). Проучването върху животински модел показва, че след перорално прилагане на свръхбогата на водород вода (HSRW) и интраперитонеално прилагане на свръхбогата на водород физиологичен разтвор (HSRS), концентрацията на водород достига пика си след 5 минути; докато това отне 1 минута чрез интравенозно приложение на HSRS (  ). Друго проучване in vivo тества разпределението на водорода в мозъка, черния дроб, бъбреците, мезентериалната мазнина и мускулите на бедрата при плъхове при вдишване на 3% водороден газ ( ). Редът на концентрация на водородния газ, когато е достигнал наситен статус, е черен дроб, мозък, мезентерия, мускули, бъбреци, което показва различно разпределение между органите при плъхове. С изключение на мускула на бедрото, който се нуждае от по -дълго време за насищане, другите органи се нуждаят от 5-10 минути, за да достигнат Cmax (максимална концентрация на водород). Междувременно черният дроб има най -висок Cmax (  ). Информацията може да насочи бъдещото клинично приложение на водороден газ.

Въпреки че водородният газ е изследван като терапия в модел на мишка с плосък карцином на кожата през 1975 г. (  ), неговият потенциал в медицинското приложение не е бил широко изследван до 2007 г., когато Oshawa et al. съобщава, че водородът може да подобри церебралната исхемия-реперфузионно увреждане чрез селективно намаляване на цитотоксичните реактивни кислородни видове (ROS), включително хидроксилен радикал (• OH) и пероксинитрит (ONOO-) (  ), което след това предизвика световно внимание. При различни административни формулировки водородният газ е бил използван като терапевтичен агент за различни заболявания, като болест на Паркинсон (  ,  ), ревматоиден артрит (  ), мозъчно увреждане (  ), исхемично реперфузионно увреждане ( ,  ), диабет (  ,  ) и др.

По-важното е, че е доказано, че водородът подобрява клиничните крайни точки и сурогатните маркери, от метаболитни заболявания до хронични системни възпалителни разстройства до рак (  ). Клинично проучване през 2016 г. показа, че вдишването на водороден газ е безопасно при пациенти със синдром на сърдечен арест (  ), по-нататъшното му терапевтично приложение при други заболявания става още по-привлекателно.

В настоящия преглед ние заемаме място за приложението му при лечение на рак. Обикновено водородният газ може да упражнява своите био-функции чрез регулиране на ROS, възпаление и апоптоза.

Водородният газ избирателно отстранява хидроксилните радикали и пероксинитрита и регулира някои антиоксидантни ензими

Много проучвания показват, че водородният газ не е насочен към специфични протеини, но регулира няколко ключови участници в рака, включително ROS, и някои антиоксидантни ензими (  ).

ROS се отнася до поредица от нестабилни молекули, които съдържат кислород, включително синглетен кислород (O 2 •), водороден пероксид (H 2 O 2 ), хидроксилен радикал (• OH), супероксид (О2), азотен оксид (NO •) и пероксинитрит (ONOO  ) и др. (  ,  ). Веднъж генерирани in vivo , поради високата си реактивност, ROS може да атакува протеини, ДНК/РНК и липиди в клетките, предизвиквайки ясно увреждане, което може да доведе до апоптоза. Наличието на ROS може да предизвика клетъчен стрес и увреждане, което може да причини клетъчна смърт, чрез механизъм, известен като оксидативен стрес (  ,  ). Обикновено, при физическо състояние, клетките, включително раковите клетки, поддържат баланс между генерирането и елиминирането на ROS, което е от първостепенно значение за оцеляването им (  , ). Над произведени ROS, резултат от дисбаланс регулаторна система или външната химическа атака (включително химиотерапия / лъчетерапия), може да започне вътрешната апоптоза каскада, което води до силно токсични ефекти (  –  ).

Водородният газ може да действа като ROS модулатор. Първо, както е показано в изследването на Ohsawa et al., Водородният газ може селективно да отстрани най -цитотоксичните ROS, • OH, както е тествано в остър модел на плъх с церебрална исхемия и реперфузия (  ). Друго проучване също потвърди, че водородният газ може да намали токсичността на кислорода в резултат на хипербаричен кислород чрез ефективно намаляване на • OH (  ).

Второ, водородът може да индуцира експресията на някои антиоксидантни ензими, които могат да елиминират ROS, и играе ключова роля в регулирането на редокс хомеостазата на раковите клетки (  ,  ). Проучванията показват, че при третиране с водороден газ, експресията на супероксид дисмутаза (SOD) (  ), хем оксиганаза-1 (HO-1) (  ), както и свързания с ядрения фактор еритроид 2 фактор 2 (Nrf2) (  ), се увеличи значително, засилвайки потенциала му за премахване на ROS.

Чрез регулиране на ROS, водородният газ може да действа като адювантна схема за намаляване на неблагоприятните ефекти при лечението на рак, като в същото време не отменя цитотоксичността на друга терапия, като лъчетерапия и химиотерапия (  ,  ). Интересното е, че поради свръхпродуцираната ROS в раковите клетки (  ), прилагането на водороден газ може да понижи нивото на ROS в началото, но провокира много повече производство на ROS в резултат на компенсаторния ефект, което води до убиване на раковите клетки (  ).

Водородният газ потиска възпалителните цитокини

Възпалителни цитокини са серия от сигнални молекули, които медиират вродения имунен отговор на, чиито дис регулиране може да допринесе в много заболявания, включително рак (  –  ). Типичните възпалителни цитокини включват интерлевкини (ILs), екскретирани от белите кръвни клетки, фактори на туморна некроза (TNFs), екскретирани от макрофаги, и двата от които са показали тясна връзка с инициирането и прогресирането на рака (  –  ), като и двата IL и TNFs могат да бъдат потиснат от водороден газ (  ,  ).

Възпалението, предизвикано от химиотерапия при пациенти с рак, не само причинява сериозни неблагоприятни ефекти (  ,  ), но също така води до ракови метастази и неуспех на лечението (  ,  ). Чрез регулиране на възпалението, водородният газ може да предотврати образуването, прогресията на тумора, както и да намали страничните ефекти, причинени от химиотерапия/лъчетерапия (  ).

Водородният газ инхибира/индуцира апоптоза

Апоптозата, наричана още програмирана клетъчна смърт, може да бъде предизвикана от външни или вътрешни сигнали и изпълнена от различни молекулярни пътища, които служат като една ефективна стратегия за лечение на рак (  ,  ). Като цяло апоптозата може да бъде индуцирана от (1) провокиране на рецепторите на смъртта на клетъчната повърхност (като Fas, TNF рецептори или TNF-свързан апоптоза-индуциращ лиганд), (2) потискане на сигналите за оцеляване (като рецептор на епидермален растежен фактор, митоген-активирана протеин киназа, или фосфоинозитид 3-кинази) и (3) активиране на проапоптотичните протеини от семейство В-клетъчен лимфом-2 (Bcl-2), или анти-апоптозни протеини, регулиращи надолу (като Х-свързани инхибитор на апоптозния протеин, оцелял и инхибитор на апоптоза) (  , ).

Водородният газ може да регулира вътреклетъчната апоптоза чрез въздействие върху експресията на ензими, свързани с апоптозата. При определена концентрация той може да служи или като инхибиращ апоптозата агент чрез инхибиране на проапоптотичния В-клетъчен лимфом-2-свързан X протеин (Bax), каспаза-3, 8, 12 и повишаване на антиапоптотичните В-клетки лимфом-2 (Bcl-2) (  ) или като индуциращ апоптоза агент чрез контрастните механизми (  ), което предполага неговия потенциал за защита на нормалните клетки от противоракови лекарства или за потискане на раковите клетки.

Водородният газ показва потенциал при лечение на рак

Водородният газ облекчава неблагоприятните ефекти, свързани с химиотерапията/лъчетерапията

Химиотерапията и лъчетерапията остават водещите стратегии за лечение на рак (  ,  ). Въпреки това, пациентите с рак, получаващи тези лечения, често изпитват умора и влошено качество на живот (  –  ). Смята се, че бързото нарастване на ROS по време на лечението допринася за неблагоприятните ефекти, водещи до забележителен оксидативен стрес и възпаление (  ,  ,  ). Следователно, облагодетелстван от своите антиоксидантни и противовъзпалителни и други клетъчни защитни свойства, водородният газ може да бъде приет като адювантна терапевтична схема за потискане на тези нежелани ефекти.

При лечение с инхибитор на рецептора на епидермалния растежен фактор гефитиниб, пациентите с недребноклетъчен рак на белия дроб често страдат от тежка остра интерстициална пневмония (  ). При модел на мишки, лекуван с перорално приложение на гефитиниб и интраперитонеално инжектиране на нафталин, което предизвика тежко белодробно увреждане поради оксидативен стрес, богатото на водород третиране с вода значително намали възпалителните цитокини, като IL-6 и TNFα в течността на бронхоалвеоларния лаваж, което води до за облекчаване на белодробно възпаление. По-важното е, че богатата на водород вода не повлиява общите антитуморни ефекти на гефитиниб както in vitro, така и in vivoдокато, за разлика от това, той антагонизира загубата на тегло, причинена от гефитиниб и нафталин, и повиши общата преживяемост, предполагайки, че водородният газ е обещаващ адювант, който има потенциал да се прилага в клиничната практика за подобряване на качеството на живот на пациенти с рак (  ).

Доксорубицин, антрациклинов антибиотик, е ефективен противораков агент при лечението на различни видове рак, но приложението му е ограничено за фаталната дилатативна кардиомиопатия и хепатотоксичност (  ,  ). Един in vivoПроучването показва, че интраперитонеално инжектиране на богат на водород физиологичен разтвор подобрява смъртността и сърдечната дисфункция, причинена от доксорубицин. Това лечение също намалява хистопатологичните промени в серума на плъхове, като серумния мозъчен натриуретичен пептид (BNP), аспартат трансаминаза (AST), аланин трансаминаза (ALT), албумин и малондиалдехид (MDA). Механично, богатият на водород физиологичен разтвор значително понижава нивото на ROS, както и възпалителните цитокини TNF-α, IL-1β и IL-6 в сърдечната и чернодробната тъкан. Богатият на водород физиологичен разтвор също индуцира по-малка експресия на апоптотичен Bax, разцепена каспаза-3 и по-висок антиапоптотичен Bcl-2, което води до по-малко апоптоза в двете тъкани ( ). Това проучване предполага, че богатото на водород физиологично лечение проявява своите защитни ефекти чрез инхибиране на възпалителния път на TNF-α/IL-6, увеличаване на разцепената експресия на C8 и съотношение Bcl-2/Bax и намаляване на клетъчната апоптоза както в сърдечната, така и в чернодробната тъкан (  ).

Богатата на водород вода също показа бъбречно защитно действие срещу индуцирана от цисплатин нефротоксичност при плъхове. В проучванията, зависими от нивото на оксигенация на кръвта (BOLD) контрастно-магнитни резонансни изображения (MRI), получени в различна лекувана група, показват, че нивата на креатинин и азот в уреята в кръвта (BUN), два параметъра, свързани с нефротоксичността, са значително по-високи при третирани с цисплатин група от тези в контролната група. Пречистването на вода, богато на водород, би могло значително да обърне токсичните ефекти и показа много по-висока скорост на напречна релаксация чрез елиминиране на кислородните радикали (  ,  ).

Друго проучване показа, че както вдишването на водороден газ (1% водород във въздуха), така и пиенето на богата на водород вода (0.8 mM водород във вода) могат да обърнат смъртността и загубата на телесно тегло, причинена от цисплатина чрез неговите антиоксидантни свойства. И двете лечения подобряват метаморфозата, придружена с намалена апоптоза в бъбреците и нефротоксичността, оценена от нивата на серумния креатинин и BUN. По-важното е, че водородът не нарушава антитуморната активност на цисплатин срещу ракови клетъчни линии in vitro и при тумороносни мишки ( ). Подобни резултати са наблюдавани и в изследването на Meng et al., Тъй като те показват, че богатият на водород физиологичен разтвор може да намали освобождаването на фоликулостимулиращия хормон, да повиши нивото на естроген, да подобри развитието на фоликулите и да намали увреждането на яйчниците кората, индуцирана от цисплатин. В проучването лечението с цисплатин индуцира по -високо ниво на окислителни продукти, потиска антиоксидантната ензимна активност. Прилагането на богат на водород физиологичен разтвор може да обърне тези токсични ефекти чрез намаляване на MDA и възстановяване на активността на супероксид дисмутаза (SOD), каталаза (CAT), два важни антиоксидантни ензима. Освен това, богатият на водород физиологичен разтвор стимулира пътя на Nrf2 при плъхове с увреждане на яйчниците (  ).

Режимът mFOLFOX6, съставен с фолинова киселина, 5-флуороурацил и оксалиплатин, се използва като първа линия за лечение на метастатичен колоректален рак, но също така оказва токсични ефекти върху черния дроб, което води до лошо качество на живот на пациента (  , ). Клинично проучване е проведено в Китай чрез инвестиране на защитния ефект на богата на водород вода върху чернодробната функция на пациенти с колоректален рак (144 пациенти са включени и 136 от тях са включени в крайния анализ), лекувани с mFOLFOX6 химиотерапия. Резултатите показват, че плацебо групата показва вредни ефекти, причинени от химиотерапията с mFOLFOX6, измерена чрез повишените нива на ALT, AST и непряк билирубин (IBIL), докато групата за комбинирано лечение с богата на водород вода не показва разлики в чернодробната функция по време на лечението, вероятно поради неговата антиоксидантна активност, което го показва като обещаващ защитен агент за облекчаване на свързаното с mFOLFOX6 увреждане на черния дроб (  ).

Повечето от предизвиканите от йонизиращо лъчение неблагоприятни ефекти върху нормалните клетки се индуцират от хидроксилни радикали. Комбинацията от лъчетерапия с определени форми водороден газ може да бъде от полза за облекчаване на тези странични ефекти (  ). Всъщност няколко проучвания установяват, че водородът може да защити клетките и мишките от радиация (  ,  ).

Както е тествано при модел на плъхове на увреждане на кожата, установено с помощта на електронен лъч от 44 Gy, третираната група от богата на водород вода показва по-висок лост на активност на SOD и по-ниски MDA и IL-6 в ранените тъкани, отколкото контролната група и дестилираната водна група. Освен това, богата на водород вода скъсява времето за заздравяване и увеличава лечебната степен на нараняване на кожата (  ).

Стомашно -чревната токсичност е често срещан страничен ефект, предизвикан от лъчетерапия, който влошава качеството на живот на раково болните ( ). Както е показано в изследването на Xiao et al. При модел на мишки, въвеждането на водород-вода чрез орален сондаж увеличава процента на преживяемост и телесното тегло на мишки, които са били изложени на тотално коремно облъчване, придружено с подобряване на функцията на стомашно-чревния тракт и целостта на епитела на тънките черва. По-нататъшен анализ на микрочипове показа, че пречистването на водород-вода нагоре-регулира miR-1968-5p, което след това нагоре регулира целевия миелоиден ген за първичен отговор 88 (MyD88, медиатор в имунопатологията и динамиката на чревната микробиота при някои чревни заболявания, включващи подобни рецептори 9) експресия в тънките черва след обща коремна радиация (  ).

Друго проучване, проведено при клинични пациенти със злокачествени чернодробни тумори, показва, че консумацията на богата на водород вода в продължение на 6 седмици намалява нивото на реактивен кислороден метаболит, хидропероксид и поддържа биологичната антиоксидантна активност в кръвта. Важно е, че резултатите от качеството на живот по време на лъчетерапия са значително подобрени в групата с богата на водород вода в сравнение с групата с плацебо вода. И двете групи показват подобен туморен отговор към лъчетерапията, което показва, че консумацията на богата на водород вода намалява радиационно-индуцирания оксидативен стрес, като в същото време не компрометира антитуморния ефект на лъчетерапията (  ).

Водородният газ действа синергично с термична терапия

Наскоро едно проучване установи, че водородът може да засили ефекта от фототермичната терапия. Zhao et al. проектира хидрогенираните Pd нанокристали (наречени PdH 0.2 ) като мултифункционален водороден носител, за да позволи насочване към тумора (поради 30 nm кубичен Pd нанокристал) и контролирано освобождаване на биоредуциращ водород (поради водорода, включен в решетката на Pd ). Както е показано в това изследване, отделянето на водород може да се регулира от силата и продължителността на облъчване с близо инфрачервено (NIR). Лечение на PdH 0,2нанокристали плюс облъчване с NIR водят до по -голяма първоначална загуба на ROS в раковите клетки, а последващото отскок на ROS също е много по -високо от това в нормалните клетки, което води до повече апоптоза и силно инхибиране на митохондриалния метаболизъм в раковите клетки, но не и в нормалните клетки. Комбинацията от PdH 0.2 нанокристали с NIR облъчване значително повиши противораковата ефективност на термичната терапия, постигайки синергичен противораков ефект. Оценката за безопасност in vivo показа, че инжекционната доза от 10 mg kg -1 PdH 0,2 нанокристала не причинява смърт, няма промени в няколко показателя на кръвта и не засяга функциите на черния дроб и бъбреците. В 4T1 миши туморен модел на рак на гърдата и B16-F10 меланомен туморен модел, комбинираният PdH0,2 нанокристала и NIR облъчваща терапия проявяват синергичен противораков ефект, водещ до забележително инхибиране на тумора в сравнение с термичната терапия. Междувременно комбинираната група не показва видими увреждания на сърцето, черния дроб, далака, белите дробове и бъбреците, което показва подходяща тъканна безопасност и съвместимост (  ).

Водородният газ потиска образуването на тумори

Li et al. съобщава, че консумацията на богата на водород вода облекчава бъбречното увреждане, причинено от железен нитрилотриацетат (Fe-NTA) при плъхове, доказано от намалените нива на серумния креатинин и BUN. Водородът богати вода потиска Fe-NTA-индуцирана окислителния стрес чрез намаляване на липидната пероксидация, ONOO , и инхибиране на активността на NADPH оксидаза и ксантин оксидаза, както и чрез регулиране на антиоксидантната каталаза нагоре, и възстановяване на митохондриалната функция в бъбреците. Следователно, Fe-NTA-индуцираните възпалителни цитокини, като NF-кВ, IL-6 и моноцитен хемоатрактант протеин-1 бяха значително облекчени чрез третиране с водород. По-важното е, че богатата на водород консумация на вода инхибира експресията на няколко свързани с рака протеини, включително съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), сигнален преобразувател и активатор на фосфорилиране на транскрипция 3 (STAT3) и пролифериращ клетъчен ядрен антиген (PCNA) при плъхове, което води до по -ниска честота на бъбречно -клетъчен карцином и потискане на туморния растеж. Тази работа предполага, че богатата на водород вода е обещаващ режим за намаляване на индуцираното от Fe-NTA бъбречно увреждане и потискане на ранните туморни събития ( ).

Безалкохолният стеатохепатит (NASH) поради оксидативен стрес, предизвикан от различни стимули, е една от причините, които причиняват хепатокарциногенеза (  ,  ). При миши модел, богато на водород приложение на вода понижава чернодробния холестерол, експресията на рецептор-α (PPARα), активиран с пероксизомен пролифератор, и увеличава антиоксидативните ефекти в черния дроб в сравнение с контролната и пиоглитазоновата група ( ). Богатата на водород вода проявява силни инхибиторни ефекти върху възпалителните цитокини TNF-α и IL-6, оксидативен стрес и биомаркер на апоптоза. Както е показано в модела на хепатокарциногенеза, свързан с NASH, в групата с водородна обработка, честотата на тумора е по-ниска и обемите на тумора са по-малки от контролната и пиоглитазоновата група. Горните констатации показват, че богатата на водород вода има потенциал за защита на черния дроб и лечение на рак на черния дроб (  ).

Водородният газ потиска туморния растеж

Не само като помощна терапия, водородният газ може също да потисне тумора и туморните клетки.

Както е показано в изследването на Wang et al., Върху клетъчни линии от рак на белия дроб A549 и H1975, водородният газ инхибира клетъчната пролиферация, миграция и инвазия и предизвиква забележителна апоптоза, тествана чрез CCK-8, зарастване на рани, анализи на трансуел и поточна цитометрия. Водородният газ спира клетъчния цикъл на етап G2/M на двете клетъчни линии чрез инхибиране на експресията на няколко протеини, регулиращи клетъчния цикъл, включително циклин D1, CDK4 и CDK6. Хромозоми 3 (SMC3), комплекс, необходим за хромозомното сближаване по време на клетъчния цикъл (  ), беше потиснат от водороден газ чрез убиквитиниращи ефекти. Важното е, че in vivoПроучването показва, че при третиране с водородни газове растежът на тумора е значително инхибиран, както и експресията на Ki-67, VEGF и SMC3. Тези данни предполагат, че водородният газ може да служи като нов метод за лечение на рак на белия дроб (  ).

Поради своите физико -химични характеристики, използването на водороден газ е строго ограничено в болнични и медицински заведения и лаборатории. Li et al. проектирани втвърден водород запушване-силикагел (H 2 -силициев двуокисен), които могат стабилно освободи молекулярен водород в среда на клетъчна култура. Н 2 -силициев двуокисен може концентрация-зависимо инхибиране на клетъчната жизнеспособност на хранопровода плоскоклетъчен карцином човека (KYSE-70) клетки, докато той трябва по-висока доза за подтискане на нормални човешки епителни клетки хранопровода (HEEpiCs), което показва неговата селективен профил. Този ефект беше допълнително потвърден чрез апоптоза и анализ на клетъчна миграция в тези две клетъчни линии. Механистични изследване разкри, че Н 2 -силициев двуокисен упражняван му противораково чрез индуциране H 2 O 2натрупване, спиране на клетъчния цикъл и индукция на апоптоза, медиирана от митохондриални апоптотични пътища (  ).

Наскоро беше установено, че водородният газ инхибира раковите стволови клетки (CSCs). Водородният газ намалява образуването на колонии и образуването на сфери на човешките клетъчни линии от рак на яйчниците Hs38.T и PA-1 чрез инхибиране на пролиферационния маркер Ki67, маркерите на стволови клетки CD34 и ангиогенезата. Обработката с водороден газ значително инхибира пролиферацията, инвазията, миграцията както на Hs38.T, така и на PA-1 клетки. По -важното е, че вдишването на водороден газ инхибира значително обема на тумора, както е показано в Hs38.T ксенотрансплантиран модел BALB/c голи мишки (  ).

Друго скорошно проучване също потвърждава ефектите на водородния газ при потискане на глиобластома (GBM), най -често срещания злокачествен мозъчен тумор. Проучването in vitro показва, че водородният газ инхибира няколко маркера, участващи в стъблото, което води до потискане на образуването на сфери, клетъчната миграция, инвазията и образуването на колонии на глиомни клетки. Чрез вдишване на водороден газ (67%) 1 час, 2 пъти на ден, растежът на GBM се инхибира значително и степента на преживяемост се подобрява в модел на ортотопичен глиом на плъх, което предполага, че водородът може да бъде обещаващ агент при лечението на GBM (  ).

Дискусия

Водородният газ е признат за един медицински газ, който има потенциал при лечението на сърдечно -съдови заболявания, възпалителни заболявания, невродегенеративни разстройства и рак (  ,  ). Като средство за отстраняване на хидроксилни радикали и пероксинитрити и поради своите противовъзпалителни ефекти, водородният газ може да работи за предотвратяване/облекчаване на неблагоприятните ефекти, причинени от химиотерапия и лъчетерапия, без да компрометира техния противораков потенциал (както е обобщено втаблица 1 и Фигура 1). Водородният газ може също да работи самостоятелно или синергично с друга терапия за потискане на туморния растеж чрез индуциране на апоптоза, инхибиране на свързани с CSCs и фактори, свързани с клетъчния цикъл и т.н. (обобщено вмаса 1).

таблица 1

Обобщение на различни формулировки, приложения, механизми на H 2 при лечение на рак.

ФормулировкаПриложениеМеханизъмПрепратки
2 -богата водаПрофилактика на белодробно увреждане, предизвикано от гефитинибВъзпалителни цитокини и инхибиране на оксидативния стрес80 )
Предотвратяване на нефротоксичност, индуцирана от цисплатинЕлиминиране на кислородните радикали83 , 84 )
Премахване на смъртността и загуба на телесно тегло, причинени от цисплатинROS и инхибиране на апоптозата85 )
Подобряване на чернодробната токсичност, индуцирано от режима на mFOLFOX6Инхибиране на оксидативен стрес51 )
Премахване на увреждането на кожата, установено от 44 Gy електронен лъчВъзпалителни цитокини и инхибиране на оксидативния стрес48 )
Подобряване на стомашно -чревната токсичност, предизвикана от лъчетерапияmiR-1968-5p нагоре-регулиране92 )
Подобряване на качеството на животАнтиоксидантна активност93 )
Превенция на бъбречно увреждане и потискане на туморния растежВъзпалителни цитокини и инхибиране на оксидативния стрес66 )
Честота на тумори и потискане на растежаВъзпалителни цитокини и инхибиране на оксидативен стрес, индукция на апоптоза96 )
Инхибиране на раковите стволови клеткиCSCs свойства и инхибиране на ангиогенезата99 )
Н 2 -обогатена физиологиченПодобряване на сърдечната дисфункция, индуцирана от доксорубицинВъзпалителни цитокини, ROS и инхибиране на апоптозата71 )
Увреждане на кората на яйчника, предизвикано от цисплатинСтимулиране на пътя на Nrf286 )
2 вдишванеОтмяна на токсичността за бъбреците, причинена от цисплатинROS и инхибиране на апоптозата85 )
Потискане на туморния растежСпиране на клетъчния цикъл и индуциране на апоптоза98 )
Инхибиране на растежа на глиобластома и повишаване на преживяемосттаИнхибиране на свойствата на CSCs и индуциране на диференциация на стволови клетки, подобни на глиома (GSC)100 )
2 Pd нанокристалиСинергичен ефект с термична терапияROS провокира52 )
2 -силициев диоксидИнхибиране на жизнеспособността на раковите клеткиИндукция на H 2 O 2 , спиране на клетъчния цикъл и индукция на апоптоза72 )

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is fonc-09-00696-g0001.jpg

По -важното е, че в повечето от изследванията водородният газ демонстрира профил на безопасност и определено свойство на селективност към раковите клетки спрямо нормалните клетки, което е доста важно за клиничните изпитвания. В момента се провеждат едно клинично изпитване ( NCT03818347 ) за изследване на водородния газ при рехабилитация на рак в Китай.

Досега няколко метода за доставка се оказаха налични и удобни, включително инхалация, пиене на вода, разтворена във водород, инжектиране с наситен с водород физиологичен разтвор и вземане на водородна баня (  ). Водата, богата на водород, е нетоксична, евтина, лесно се прилага и може лесно да се дифундира в тъкани и клетки (  ), да премине кръвно-мозъчната бариера (  ), което предполага нейния потенциал при лечението на мозъчен тумор. Ще са необходими допълнителни преносими устройства, които са добре проектирани и достатъчно безопасни.

Въпреки това, по отношение на неговите лечебни свойства, като дозировка и приложение, или възможни нежелани реакции и употреба при специфични популации, има по -малко информация. Неговият механизъм, цел, индикации също не са ясни, по -нататъшно проучване е оправдано.

References

1. De Bels D, Corazza F, Germonpre P, Balestra C. The normobaric oxygen paradox: a novel way to administer oxygen as an adjuvant treatment for cancer? Med Hypotheses. (2011) 76:467–70. 10.1016/j.mehy.2010.11.022 [PubMed] [CrossRef[]
2. Oliveira C, Benfeito S, Fernandes C, Cagide F, Silva T, Borges F. NO and HNO donors, nitrones, and nitroxides: past, present, and futureMed Res Rev. (2018) 38:1159–87. 10.1002/med.21461 [PubMed] [CrossRef[]
3. Vitek L, Gbelcova H, Muchova L, Vanova K, Zelenka J, Konickova R, et al. . Antiproliferative effects of carbon monoxide on pancreatic cancerDig Liver Dis. (2014) 46:369–75. 10.1016/j.dld.2013.12.007 [PubMed] [CrossRef[]
4. Flannigan KL, Wallace JL. Hydrogen sulfide-based anti-inflammatory and chemopreventive therapies: an experimental approachCurr Pharm Des. (2015) 21:3012–22. 10.2174/1381612821666150514105413 [PubMed] [CrossRef[]
5. Li Z, Huang Y, Du J, Liu AD, Tang C, Qi Y, et al. . Endogenous sulfur dioxide inhibits vascular calcification in association with the TGF-beta/Smad signaling pathwayInt J Mol Sci. (2016) 17:266. 10.3390/ijms17030266 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
6. Jin H, Liu AD, Holmberg L, Zhao M, Chen S, Yang J, et al. . The role of sulfur dioxide in the regulation of mitochondrion-related cardiomyocyte apoptosis in rats with isopropylarterenol-induced myocardial injuryInt J Mol Sci. (2013) 14:10465–82. 10.3390/ijms140510465 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
7. Jiroutova P, Oklestkova J, Strnad M. Crosstalk between brassinosteroids and ethylene during plant growth and under abiotic stress conditionsInt J Mol Sci. (2018) 19:3283. 10.3390/ijms19103283 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
8. Paardekooper LM, van den Bogaart G, Kox M, Dingjan I, Neerincx AH, Bendix MB, et al. . Ethylene, an early marker of systemic inflammation in humansSci Rep. (2017) 7:6889. 10.1038/s41598-017-05930-9 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
9. Cui Q, Yang Y, Ji N, Wang JQ, Ren L, Yang DH, et al. Gaseous signaling molecules and their application in resistant cancer treatment: from invisible to visibleFuture Med Chem. (2019) 11:323–6. 10.4155/fmc-2018-0403 [PubMed] [CrossRef[]
10. Huang Z, Fu J, Zhang Y. Nitric oxide donor-based cancer therapy: advances and prospectsJ Med Chem. (2017) 60:7617–35. 10.1021/acs.jmedchem.6b01672 [PubMed] [CrossRef[]
11. Ma Y, Yan Z, Deng X, Guo J, Hu J, Yu Y, et al. . Anticancer effect of exogenous hydrogen sulfide in cisplatinresistant A549/DDP cellsOncol Rep. (2018) 39:2969–77. 10.3892/or.2018.6362 [PubMed] [CrossRef[]
12. Zheng DW, Li B, Li CX, Xu L, Fan JX, Lei Q, et al. . Photocatalyzing CO2 to CO for enhanced cancer therapyAdv Mater. (2017) 29:1703822. 10.1002/adma.201703822 [PubMed] [CrossRef[]
13. Chen J, Luo H, Liu Y, Zhang W, Li H, Luo T, et al. . Oxygen-self-produced nanoplatform for relieving hypoxia and breaking resistance to sonodynamic treatment of pancreatic cancerAcs Nano. (2017) 11:12849–62. 10.1021/acsnano.7b08225 [PubMed] [CrossRef[]
14. Stuehr DJ, Vasquez-Vivar J. Nitric oxide synthases-from genes to functionNitric Oxide. (2017) 63:29. 10.1016/j.niox.2017.01.005 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
15. Cao X, Ding L, Xie ZZ, Yang Y, Whiteman M, Moore PK, et al. . A review of hydrogen sulfide synthesis, metabolism, and measurement: is modulation of hydrogen sulfide a novel therapeutic for cancer? Antioxid Redox Signal. (2018) 31:1–38. 10.1089/ars.2017.7058 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
16. Zhai X, Chen X, Ohta S, Sun X. Review and prospect of the biomedical effects of hydrogenMed Gas Res. (2014) 4:19. 10.1186/s13618-014-0019-6 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
17. Ostojic SM. Molecular hydrogen: an inert gas turns clinically effectiveAnn Med. (2015) 47:301–4. 10.3109/07853890.2015.1034765 [PubMed] [CrossRef[]
18. LeBaron TW, Laher I, Kura B, Slezak J. Hydrogen gas: from clinical medicine to an emerging ergogenic molecule for sports athletesCan J Physiol Pharmacol. (2019) 10:1–11. 10.1139/cjpp-2019-0067 [PubMed] [CrossRef[]
19. Guan P, Sun ZM, Luo LF, Zhao YS, Yang SC, Yu FY, et al. . Hydrogen gas alleviates chronic intermittent hypoxia-induced renal injury through reducing iron overloadMolecules. (2019) 24: 24:E1184. 10.3390/molecules24061184 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
20. Sakai D, Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Ishikawa T, Suhara H, et al. . Increase in breath hydrogen concentration was correlated with the main pancreatic duct stenosisJ Breath Res. (2018) 12:36004. 10.1088/1752-7163/aaaf77 [PubMed] [CrossRef[]
21. Smith NW, Shorten PR, Altermann EH, Roy NC, McNabb WC. Hydrogen cross-feeders of the human gastrointestinal tractGut Microbes. (2018) 10:1–9. 10.1080/19490976.2018.1546522 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
22. Fukuda K, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through reducing oxidative stressBiochem Biophys Res Commun. (2007) 361:670–4. 10.1016/j.bbrc.2007.07.088 [PubMed] [CrossRef[]
23. Liu C, Kurokawa R, Fujino M, Hirano S, Sato B, Li XK. Estimation of the hydrogen concentration in rat tissue using an airtight tube following the administration of hydrogen via various routesSci Rep. (2014) 4:5485. 10.1038/srep05485 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
24. Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Hydrogen gas distribution in organs after inhalation: real-time monitoring of tissue hydrogen concentration in ratSci Rep. (2019) 9:1255. 10.1038/s41598-018-38180-4 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
25. Dole M, Wilson FR, Fife WP. Hyperbaric hydrogen therapy: a possible treatment for cancerScience. (1975) 190:152–4. 10.1126/science.1166304 [PubMed] [CrossRef[]
26. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, et al. . Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicalsNat Med. (2007) 13:688–94. 10.1038/nm1577 [PubMed] [CrossRef[]
27. Ostojic SM. Inadequate production of H2 by gut microbiota and Parkinson diseaseTrends Endocrinol Metab. (2018) 29:286–8. 10.1016/j.tem.2018.02.006 [PubMed] [CrossRef[]
28. Hirayama M, Ito M, Minato T, Yoritaka A, LeBaron TW, Ohno K. Inhalation of hydrogen gas elevates urinary 8-hydroxy-2′-deoxyguanine in Parkinson’s diseaseMed Gas Res. (2018) 8:144–9. 10.4103/2045-9912.248264 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
29. Meng J, Yu P, Jiang H, Yuan T, Liu N, Tong J, et al. . Molecular hydrogen decelerates rheumatoid arthritis progression through inhibition of oxidative stressAm J Transl Res. (2016) 8:4472–7. [PMC free article] [PubMed[]
30. Shao A, Wu H, Hong Y, Tu S, Sun X, Wu Q, et al. . Hydrogen-rich saline attenuated subarachnoid hemorrhage-induced early brain injury in rats by suppressing inflammatory response: possible involvement of NF-kappaB pathway and NLRP3 inflammasomeMol Neurobiol. (2016) 53:3462–76. 10.1007/s12035-015-9242-y [PubMed] [CrossRef[]
31. Gao Y, Yang H, Chi J, Xu Q, Zhao L, Yang W, et al. . Hydrogen gas attenuates myocardial ischemia reperfusion injury independent of postconditioning in rats by attenuating endoplasmic reticulum stress-induced autophagyCell Physiol Biochem. (2017) 43:1503–4. 10.1159/000481974 [PubMed] [CrossRef[]
32. Dozen M, Enosawa S, Tada Y, Hirasawa K. Inhibition of hepatic ischemic reperfusion injury using saline exposed to electron discharge in a rat modelCell Med. (2013) 5:83–7. 10.3727/215517913X666486 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
33. Fan M, Xu X, He X, Chen L, Qian L, Liu J, et al. . Protective effects of hydrogen-rich saline against erectile dysfunction in a streptozotocin induced diabetic rat modelJ Urol. (2013) 190:350–6. 10.1016/j.juro.2012.12.001 [PubMed] [CrossRef[]
34. Zhang X, Liu J, Jin K, Xu H, Wang C, Zhang Z, et al. . Subcutaneous injection of hydrogen gas is a novel effective treatment for type 2 diabetesJ Diabetes Investig. (2018) 9:83–90. 10.1111/jdi.12674 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
35. Tamura T, Hayashida K, Sano M, Suzuki M, Shibusawa T, Yoshizawa J, et al. . Feasibility and safety of hydrogen gas inhalation for post-cardiac arrest syndrome- first-in-human pilot studyCirc J. (2016) 80:1870–3. 10.1253/circj.CJ-16-0127 [PubMed] [CrossRef[]
36. Ge L, Yang M, Yang NN, Yin XX, Song WG. Molecular hydrogen: a preventive and therapeutic medical gas for various diseasesOncotarget. (2017) 8:102653–73. 10.18632/oncotarget.21130 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
37. Ray PD, Huang BW, Tsuji Y. Reactive oxygen species (ROS) homeostasis and redox regulation in cellular signalingCell Signal. (2012) 24:981–90. 10.1016/j.cellsig.2012.01.008 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
38. Kumari S, Badana AK, G MM, G S, Malla R. Reactive oxygen species: a key constituent in cancer survivalBiomark Insights. (2018) 13:91914689. 10.1177/1177271918755391 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
39. Nita M, Grzybowski A. The role of the reactive oxygen species and oxidative stress in the pathomechanism of the age-related ocular diseases and other pathologies of the anterior and posterior eye segments in adultsOxid Med Cell Longev. (2016) 2016:3164734. 10.1155/2016/3164734 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
40. Pelicano H, Carney D, Huang P. ROS stress in cancer cells and therapeutic implicationsDrug Resist Updat. (2004) 7:97–110. 10.1016/j.drup.2004.01.004 [PubMed] [CrossRef[]
41. Liou GY, Storz P. Reactive oxygen species in cancerFree Radic Res. (2010) 44:479–96. 10.3109/10715761003667554 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
42. Cui Q, Wang JQ, Assaraf YG, Ren L, Gupta P, Wei L, et al. . Modulating ROS to overcome multidrug resistance in cancerDrug Resist Updat. (2018) 41:1–25. 10.1016/j.drup.2018.11.001 [PubMed] [CrossRef[]
43. Zhao Y, Hu X, Liu Y, Dong S, Wen Z, He W, et al. . ROS signaling under metabolic stress: cross-talk between AMPK and AKT pathwayMol Cancer. (2017) 16:79. 10.1186/s12943-017-0648-1 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
44. Zha J, Chen F, Dong H, Shi P, Yao Y, Zhang Y, et al. . Disulfiram targeting lymphoid malignant cell lines via ROS-JNK activation as well as Nrf2 and NF-kB pathway inhibitionJ Transl Med. (2014) 12:163. 10.1186/1479-5876-12-163 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
45. Gorrini C, Harris IS, Mak TW. Modulation of oxidative stress as an anticancer strategyNat Rev Drug Discov. (2013) 12:931–47. 10.1038/nrd4002 [PubMed] [CrossRef[]
46. Yu J, Yu Q, Liu Y, Zhang R, Xue L. Hydrogen gas alleviates oxygen toxicity by reducing hydroxyl radical levels in PC12 cellsPLoS ONE. (2017) 12:e173645. 10.1371/journal.pone.0173645 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
47. Li Y, Li Q, Chen H, Wang T, Liu L, Wang G, et al. . Hydrogen gas alleviates the intestinal injury caused by severe sepsis in mice by increasing the expression of heme oxygenase-1Shock. (2015) 44:90–8. 10.1097/SHK.0000000000000382 [PubMed] [CrossRef[]
48. Zhou P, Lin B, Wang P, Pan T, Wang S, Chen W, et al. . The healing effect of hydrogen-rich water on acute radiation-induced skin injury in ratsJ Radiat Res. (2019) 60:17–22. 10.1093/jrr/rry074 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
49. Iketani M, Ohshiro J, Urushibara T, Takahashi M, Arai T, Kawaguchi H, et al. . Preadministration of hydrogen-rich water protects against lipopolysaccharide-induced sepsis and attenuates liver injuryShock. (2017) 48:85–93. 10.1097/SHK.0000000000000810 [PubMed] [CrossRef[]
50. Dong A, Yu Y, Wang Y, Li C, Chen H, Bian Y, et al. . Protective effects of hydrogen gas against sepsis-induced acute lung injury via regulation of mitochondrial function and dynamicsInt Immunopharmacol. (2018) 65:366–72. 10.1016/j.intimp.2018.10.012 [PubMed] [CrossRef[]
51. Yang Q, Ji G, Pan R, Zhao Y, Yan P. Protective effect of hydrogen-rich water on liver function of colorectal cancer patients treated with mFOLFOX6 chemotherapyMol Clin Oncol. (2017) 7:891–6. 10.3892/mco.2017.1409 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
52. Zhao P, Jin Z, Chen Q, Yang T, Chen D, Meng J, et al. . Local generation of hydrogen for enhanced photothermal therapyNat Commun. (2018) 9:4241. 10.1038/s41467-018-06630-2 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
53. Antonioli L, Blandizzi C, Pacher P, Hasko G. Immunity, inflammation and cancer: a leading role for adenosineNat Rev Cancer. (2013) 13:842–57. 10.1038/nrc3613 [PubMed] [CrossRef[]
54. Dermond O, Ruegg C. Inhibition of tumor angiogenesis by non-steroidal anti-inflammatory drugs: emerging mechanisms and therapeutic perspectivesDrug Resist Updat. (2001) 4:314–21. 10.1054/drup.2001.0219 [PubMed] [CrossRef[]
55. Shakola F, Suri P, Ruggiu M. Splicing regulation of pro-inflammatory cytokines and chemokines: at the interface of the neuroendocrine and immune systemsBiomolecules. (2015) 5:2073–100. 10.3390/biom5032073 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
56. Bottazzi B, Riboli E, Mantovani A. Aging, inflammation, and cancerSemin Immunol. (2018) 40:74–82. 10.1016/j.smim.2018.10.011 [PubMed] [CrossRef[]
57. Zitvogel L, Pietrocola F, Kroemer G. Nutrition, inflammation, and cancerNat Immunol. (2017) 18:843–50. 10.1038/ni.3754 [PubMed] [CrossRef[]
58. Liu K, Lu X, Zhu YS, Le N, Kim H, Poh CF. Plasma-derived inflammatory proteins predict oral squamous cell carcinomaFront Oncol. (2018) 8:585. 10.3389/fonc.2018.00585 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
59. Mager LF, Wasmer MH, Rau TT, Krebs P. Cytokine-induced modulation of colorectal cancerFront Oncol. (2016) 6:96. 10.3389/fonc.2016.00096 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
60. Ning K, Liu WW, Huang JL, Lu HT, Sun XJ. Effects of hydrogen on polarization of macrophages and microglia in a stroke modelMed Gas Res. (2018) 8:154–9. 10.4103/2045-9912.248266 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
61. Zhang N, Deng C, Zhang X, Zhang J, Bai C. Inhalation of hydrogen gas attenuates airway inflammation and oxidative stress in allergic asthmatic miceAsthma Res Pract. (2018) 4:3. 10.1186/s40733-018-0040-y [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
62. Wardill HR, Mander KA, Van Sebille YZ, Gibson RJ, Logan RM, Bowen JM, et al. . Cytokine-mediated blood brain barrier disruption as a conduit for cancer/chemotherapy-associated neurotoxicity and cognitive dysfunctionInt J Cancer. (2016) 139:2635–45. 10.1002/ijc.30252 [PubMed] [CrossRef[]
63. Cheung YT, Ng T, Shwe M, Ho HK, Foo KM, Cham MT, et al. . Association of proinflammatory cytokines and chemotherapy-associated cognitive impairment in breast cancer patients: a multi-centered, prospective, cohort studyAnn Oncol. (2015) 26:1446–51. 10.1093/annonc/mdv206 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
64. Vyas D, Laput G, Vyas AK. Chemotherapy-enhanced inflammation may lead to the failure of therapy and metastasisOnco Targets Ther. (2014) 7:1015–23. 10.2147/OTT.S60114 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
65. Padoan A, Plebani M, Basso D. Inflammation and pancreatic cancer: focus on metabolism, cytokines, and immunityInt J Mol Sci. (2019) 20:E676. 10.3390/ijms20030676 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
66. Li FY, Zhu SX, Wang ZP, Wang H, Zhao Y, Chen GP. Consumption of hydrogen-rich water protects against ferric nitrilotriacetate-induced nephrotoxicity and early tumor promotional events in ratsFood Chem Toxicol. (2013) 61:248–54. 10.1016/j.fct.2013.10.004 [PubMed] [CrossRef[]
67. Huang D, Ichikawa K. Drug discovery targeting apoptosisNat Rev Drug Discov. (2008) 7:1041. 10.1038/nrd2765 [PubMed] [CrossRef[]
68. Pfeffer CM, Singh A. Apoptosis: a target for anticancer therapyInt J Mol Sci. (2018) 19:E448. 10.3390/ijms19020448 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
69. Qiao L, Wong BC. Targeting apoptosis as an approach for gastrointestinal cancer therapyDrug Resist Updat. (2009) 12:55–64. 10.1016/j.drup.2009.02.002 [PubMed] [CrossRef[]
70. Kumar S. Caspase 2 in apoptosis, the DNA damage response and tumour suppression: enigma no more? Nat Rev Cancer. (2009) 9:897–903. 10.1038/nrc2745 [PubMed] [CrossRef[]
71. Gao Y, Yang H, Fan Y, Li L, Fang J, Yang W. Hydrogen-rich saline attenuates cardiac and hepatic injury in doxorubicin rat model by inhibiting inflammation and apoptosisMediators Inflamm. (2016) 2016:1320365. 10.1155/2016/1320365 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
72. Li Q, Tanaka Y, Miwa N. Influence of hydrogen-occluding-silica on migration and apoptosis in human esophageal cells in vitroMed Gas Res. (2017) 7:76–85. 10.4103/2045-9912.208510 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
73. Wang FH, Shen L, Li J, Zhou ZW, Liang H, Zhang XT, et al. . The chinese society of clinical oncology (CSCO): clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastric cancerCancer Commun. (2019) 39:10. 10.1186/s40880-019-0349-9 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
74. Verheij M, Vens C, van Triest B. Novel therapeutics in combination with radiotherapy to improve cancer treatment: rationale, mechanisms of action and clinical perspectiveDrug Resist Updat. (2010) 13:29–43. 10.1016/j.drup.2010.01.002 [PubMed] [CrossRef[]
75. Sun YJ, Hu YJ, Jin D, Li JW, Yu B. Health-related quality of life after treatment for malignant bone tumors: a follow-up study in ChinaAsian Pac J Cancer Prev. (2012) 13:3099–102. 10.7314/APJCP.2012.13.7.3099 [PubMed] [CrossRef[]
76. Susanne K, Michael F, Thomas S, Peter E, Andreas H. Predictors of fatigue in cancer patients: a longitudinal studySupport Care Cancer. (2019) 120:425–32. 10.1007/s00520-019-4660-4 [PubMed] [CrossRef[]
77. Razzaghdoust A, Mofid B, Peyghambarlou P. Predictors of chemotherapy-induced severe anemia in cancer patients receiving chemotherapySupport Care Cancer. (2019). 10.1007/s00520-019-04780-7 [Epub ahead of print]. [PubMed] [CrossRef[]
78. Schumacker PT. Reactive oxygen species in cancer cells: live by the sword, die by the swordCancer Cell. (2006) 10:175–6. 10.1016/j.ccr.2006.08.015 [PubMed] [CrossRef[]
79. Inoue A, Saijo Y, Maemondo M, Gomi K, Tokue Y, Kimura Y, et al. . Severe acute interstitial pneumonia and gefitinibLancet. (2003) 361:137–9. 10.1016/S0140-6736(03)12190-3 [PubMed] [CrossRef[]
80. Terasaki Y, Suzuki T, Tonaki K, Terasaki M, Kuwahara N, Ohsiro J, et al. . Molecular hydrogen attenuates gefitinib-induced exacerbation of naphthalene-evoked acute lung injury through a reduction in oxidative stress and inflammationLab Invest. (2019) 99:793–806. 10.1038/s41374-019-0187-z [PubMed] [CrossRef[]
81. Luo W, Wen G, Yang L, Tang J, Wang J, Wang J, et al. . Dual-targeted and pH-sensitive doxorubicin prodrug-microbubble complex with ultrasound for tumor treatmentTheranostics. (2017) 7:452–65. 10.7150/thno.16677 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
82. Shen BY, Chen C, Xu YF, Shen JJ, Guo HM, Li HF, et al. . Is the combinational administration of doxorubicin and glutathione a reasonable proposal? Acta Pharmacol Sin. (2019) 40:699–709. 10.1038/s41401-018-0158-8 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
83. Matsushita T, Kusakabe Y, Kitamura A, Okada S, Murase K. Investigation of protective effect of hydrogen-rich water against cisplatin-induced nephrotoxicity in rats using blood oxygenation level-dependent magnetic resonance imagingJpn J Radiol. (2011) 29:503–12. 10.1007/s11604-011-0588-4 [PubMed] [CrossRef[]
84. Kitamura A, Kobayashi S, Matsushita T, Fujinawa H, Murase K. Experimental verification of protective effect of hydrogen-rich water against cisplatin-induced nephrotoxicity in rats using dynamic contrast-enhanced CTBr J Radiol. (2010) 83:509–14. 10.1259/bjr/25604811 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
85. Nakashima-Kamimura N, Mori T, Ohsawa I, Asoh S, Ohta S. Molecular hydrogen alleviates nephrotoxicity induced by an anti-cancer drug cisplatin without compromising anti-tumor activity in miceCancer Chemother Pharmacol. (2009) 64:753–61. 10.1007/s00280-008-0924-2 [PubMed] [CrossRef[]
86. Meng X, Chen H, Wang G, Yu Y, Xie K. Hydrogen-rich saline attenuates chemotherapy-induced ovarian injury via regulation of oxidative stressExp Ther Med. (2015) 10:2277–82. 10.3892/etm.2015.2787 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
87. Marco MR, Zhou L, Patil S, Marcet JE, Varma MG, Oommen S, et al. . Consolidation mFOLFOX6 chemotherapy after chemoradiotherapy improves survival in patients with locally advanced rectal cancer: final results of a multicenter phase II trialDis Colon Rectum. (2018) 61:1146–55. 10.1097/DCR.0000000000001207 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
88. Horimatsu T, Nakayama N, Moriwaki T, Hirashima Y, Fujita M, Asayama M, et al. A phase II study of 5-fluorouracil/L-leucovorin/oxaliplatin. (mFOLFOX6) in Japanese patients with metastatic or unresectable small bowel adenocarcinomaInt J Clin Oncol. (2017) 22:905–12. 10.1007/s10147-017-1138-6 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
89. Chuai Y, Zhao L, Ni J, Sun D, Cui J, Li B, et al. . A possible prevention strategy of radiation pneumonitis: combine radiotherapy with aerosol inhalation of hydrogen-rich solutionMed Sci Monit. (2011) 17:Y1–4. 10.12659/MSM.881698 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
90. Mei K, Zhao S, Qian L, Li B, Ni J, Cai J. Hydrogen protects rats from dermatitis caused by local radiationJ Dermatolog Treat. (2014) 25:182–8. 10.3109/09546634.2012.762639 [PubMed] [CrossRef[]
91. Rodriguez ML, Martin MM, Padellano LC, Palomo AM, Puebla YI. Gastrointestinal toxicity associated to radiation therapyClin Transl Oncol. (2010) 12:554–61. 10.1007/s12094-010-0553-1 [PubMed] [CrossRef[]
92. Xiao HW, Li Y, Luo D, Dong JL, Zhou LX, Zhao SY, et al. . Hydrogen-water ameliorates radiation-induced gastrointestinal toxicity via MyD88’s effects on the gut microbiotaExp Mol Med. (2018) 50:e433. 10.1038/emm.2017.246 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
93. Kang KM, Kang YN, Choi IB, Gu Y, Kawamura T, Toyoda Y, et al. . Effects of drinking hydrogen-rich water on the quality of life of patients treated with radiotherapy for liver tumorsMed Gas Res. (2011) 1:11. 10.1186/2045-9912-1-11 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
94. Phan J, Ng V, Sheinbaum A, French S, Choi G, El KM, et al. . Hyperlipidemia and nonalcoholic steatohepatitis predispose to hepatocellular carcinoma development without cirrhosisJ Clin Gastroenterol. (2019) 53:309–13. 10.1097/MCG.0000000000001062 [PubMed] [CrossRef[]
95. Ma C, Zhang Q, Greten TF. Non-alcoholic fatty liver disease promotes hepatocellular carcinoma through direct and indirect effects on hepatocytesFebs J. (2018) 285:752–62. 10.1111/febs.14209 [PubMed] [CrossRef[]
96. Kawai D, Takaki A, Nakatsuka A, Wada J, Tamaki N, Yasunaka T, et al. Hydrogen-rich water prevents progression of non-alcoholic steatohepatitis and accompanying hepatocarcinogenesis in miceHepatology. (2012) 56:912–21. 10.1002/hep.25782 [PubMed] [CrossRef[]
97. Kissebah AH, Sonnenberg GE, Myklebust J, Goldstein M, Broman K, James RG, et al. . Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 influence phenotypes of the metabolic syndromeProc Natl Acad Sci USA. (2000) 97:14478–83. 10.1073/pnas.97.26.14478 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
98. Wang D, Wang L, Zhang Y, Zhao Y, Chen G. Hydrogen gas inhibits lung cancer progression through targeting SMC3Biomed Pharmacother. (2018) 104:788–97. 10.1016/j.biopha.2018.05.055 [PubMed] [CrossRef[]
99. Shang L, Xie F, Li J, Zhang Y, Liu M, Zhao P, et al. Therapeutic potential of molecular hydrogen in ovarian cancerTransl Cancer Res. (2018) 7:988–95. 10.21037/tcr.2018.07.09 [CrossRef[]
100. Liu MY, Xie F, Zhang Y, Wang TT, Ma SN, Zhao PX, et al. . Molecular hydrogen suppresses glioblastoma growth via inducing the glioma stem-like cell differentiationStem Cell Res Ther. (2019) 10:145. 10.1186/s13287-019-1241-x [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
101. Zhang JY, Liu C, Zhou L, Qu K, Wang R, Tai MH, et al. . A review of hydrogen as a new medical therapyHepatogastroenterology. (2012) 59:1026–32. 10.5754/hge11883 [PubMed] [CrossRef[]
102. Ohta S. Recent progress toward hydrogen medicine: potential of molecular hydrogen for preventive and therapeutic applicationsCurr Pharm Des. (2011) 17:2241–52. 10.2174/138161211797052664 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
103. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. The evolution of molecular hydrogen: a noteworthy potential therapy with clinical significanceMed Gas Res. (2013) 3:10. 10.1186/2045-9912-3-10 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]

Leave a Reply