Водородна терапия при сърдечно -съдови и метаболитни заболявания

Водородна терапия при сърдечно -съдови и метаболитни заболявания: от пейка до легло

Zhang Y. · Tan S. · Xu J. · Wang T. a, b, c

Cell Physiol Biochem 2018; 47: 1–10

Резюме

Водородът (H 2 ) е безцветен, без мирис и най -леката молекула газ. Проучванията през последните десет години показват, че H 2 е изключително важен за регулиране на хомеостазата на сърдечно -съдовата система и метаболитната активност. Доставката на H 2 чрез различни стратегии подобрява кардиометаболичните заболявания, включително атеросклероза, съдово увреждане, исхемично или хипертрофично камерно ремоделиране, интермитентна хипоксия или сърдечно увреждане, предизвикано от сърдечна трансплантация, затлъстяване и диабет при животински модели или в клинични проучвания. Целта на този преглед е да обобщи физичните и химичните свойства на H 2 , а след това и функциите на H 2с акцент върху терапевтичния потенциал и молекулярните механизми, участващи в горните заболявания. Надяваме се, че този преглед ще осигури бъдещия облик на H 2 -базирани терапии за кардиометаболитен заболяване.

© 2018 Автор (и). Публикувано от S. Karger AG, Базел


Водороден газ-фон за неговото използване

Водородът (H 2 ), произвеждан от чревни бактерии при бозайници, е безцветен, без мирис и най -лекият от всички молекули газ. Земната атмосфера съдържа по -малко от 1 част на милион (ppm) H 2 [ 1 ]. H 2 е силно запалим двуатомен газ, когато присъства със специфичен катализатор или в присъствието на топлина [ 2 ]. H 2 е запалим само при температури над 527 ° C. Тя ще се взривят с бързо верижна реакция с О 2 само в експлозивна обхвата на Н 2 концентрация (4-75% об / об) [ 1 ]. H 2може да се разтвори в приблизително 0,8 тМ (1,6 ррт, тегл./об.) вода при едно атмосферно налягане [ 2 ].

Ендогенният H 2 се катализира и произвежда от хидрогенази (H 2 ази) в бактерии, като Escherichia coli, Bacteroidetes и Firmicutes в дебелото черво [ 3 – 5 ]. По-голямата част от H 2 азите съдържат желязо-серни клъстери и два метални атома в техния активен център, атом Ni и Fe, [NiFe] -H 2 ази, или два атома Fe, [FeFe] -H 2 ази [ 6 ]. Ензимите от тези два класа катализират обратимото окисляване на H 2 (H 2 ⇌ 2 H + + 2 e  ) и играят централна роля в метаболизма на микробната енергия [6 ], например, H 2 функционира като източник на енергия за Helicobacter pylori [ 3 ], Salmonella typhimurium [ 7 ] и др . Клетките на бозайници обаче нямат функционални хидрогеназни гени [ 8 ]. В клетките на бозайници ендогенният или екзогенният H 2 е квалифициран да премине кръвно -мозъчната бариера, той има способността да прониква през повечето мембрани и да дифундира в органели, като митохондриите и ядрото [ 1 , 9 ]. През 2007 г. Ohsawa et al [ 10 ]. съобщава, че H 2е в състояние да реагира с цитотоксични кислородни радикали, като реагира с хидроксилния радикал (• OH), но не • O  , H 2 O 2 и NO в култивирани клетки. Поради потенциалната си способност да инхибира оксидативния стрес, възпалението и апоптозата, Н 2 се очертава като четвърта газообразна сигнална молекула (NO, въглероден оксид, сероводород и Н 2 ) в тялото [ 2 ].

През последните десет години фундаментални и клинични изследвания показват, че Н 2 е важен патофизиологичен регулаторен фактор с антиоксидативен, противовъзпалителен и антиапоптотичен ефект върху клетките и органите [ 11 ]. Доставка на Н 2 чрез инхалация или инжекция с Н 2 [ 12 , 13 ], инжекция с Н 2 -обогатена физиологичен разтвор [ 14 , 15 ], питейна Н 2 -обогатена вода [ 16 , 17 ], като Н 2 -обогатена баня [ 18 ] и увеличаване на производството на чревен H 2 от бактерии [19 ], е доказано, че предпазва от сърдечно -съдови и метаболитни заболявания, като атеросклероза, нарушение на метаболизма на глюкозата и липидите, миокардна исхемия/реперфузия (I/R), нараняване на миокардна трансплантация или сърдечно -съдова хипертрофия. Всичко това ще бъде обсъдено по -долу.

Ефектите на H 2 при съдови заболявания

Васкулатурата е активен, интегриран орган, съставен предимно от ендотелни клетки (ECs) в tunica intima, съдови гладкомускулни клетки (VSMCs) в tunica media и фибробласти в адвентиция, всички от които взаимодействат по сложен автокринно-паракринен начин [ 20 ] . Освен фибробласти, адвентицията включва много други клетъчни типове, като нерви, микроваскуларен ендотел, резидентни макрофаги, дендритни клетки, Т клетки, В клетки и мастоцити [ 21 ]. Адвентицията е от съществено значение за поддържане на хомеостазата на съдовата стена чрезрегулиране на имунната и възпалителната реакция. При различни съдови натоварвания, като диета с високо съдържание на мазнини (HFD), нарушен поток с колебателен и нисък срязващ стрес, механично нараняване и хипертония, кръвоносните съдове ще претърпят структурни промени чрез предизвикване на възпалителни реакции и отделяне на eNOS в EC, пролиферация и миграция на VSMCs, и активиране на фибробласти [ 20 ]. Съобщава се, че H 2 регулира тези клетъчни събития в стените на съдовете чрез техните естествени антиоксидантни функции директно или чрез липидна регулация, клетъчна смърт и растеж (Таблица 1 ).

Маса 1.

Ефекти на H 2 в моделите на съдови заболявания

/WebMaterial/ShowPic/960320

Ikuroh Ohsawa et al. разкри, че пиенето Н 2 -обогатена вода в продължение на 4 месеца намалени атеросклеротична лезия в аполипопротеин Е нокаут мишки (АроЕ – / – мишки) [ 16 ]. Н 2 -обогатена прием на вода също така предотвратява липидно отлагане в аортата на плъх, индуциран от периодонтит чрез намаляване на серумните нива на вол-LDL и аортна оксидативен стрес [ 22 ]. Поредица от проучвания от групата Qin Shucun показват, че антиатеросклеротичният ефект на H 2 се постига чрез потискане на активирането на NF-κB и впоследствие блокиране на цитокин-индуцираната лектин-подобна оксидирана LDL рецептор-1 (LOX-1) генна експресия в EC [ 23]; намаляване на плазмените нива на LDL холестерол и аполипопротеин В100 и апо В48 в LDL и подобряване на функциите на HDL, включително способността за повишаване на изтичането на клетъчния холестерол и антиоксидантните свойства [ 24 – 26 ]. По-важното е, че Н 2 може да подобри стабилността на плаките при мишки с ниска плътност на нокаут на липопротеинови рецептори (LDLR -/- ) чрез увеличаване на нивата на колаген и броя на регулаторните Т клетки, намаляване на макрофагите, броя на дендритните клетки и нивата на липидите в плаките, както и инхибиране на стреса на ендоплазмения ретикулум и активиране на антиоксидантния път, свързан с NF-E2 фактор-2 (Nrf2) [ 27 ]. In vitro проучванията също подкрепят антиоксидантните функции на H 2 . З2- богата среда има дълготрайни антиоксидантни и анти-стареещи ефекти върху ЕС чрез пътя на Nrf2, дори след преходно излагане на H 2 [ 28 ].

Нашето скорошно проучване показва, че интраперитонеалното инжектиране на H 2 (99,999%, 1 ml/ 100 g/ ден) предотвратява in vivo- индуцираната съдова хипертрофия на коремната аорта (AAC) [ 29 ]. Въпреки това, ние откриваме, че H 2 няма ефект върху нивата на циркулиращия ангиотензин II (Ang II), поради което защитният ефект на H 2 върху съдовата хипертрофия вероятно е чрез блокиране на циркулиращите действия на Ang II върху съдовете (особено насочване във VSMCs), вместо да инхибира неговото синтез и секреция. По същия начин, интраперитонеално инжектиране на Н 2Съобщава се, че богатият физиологичен разтвор подобрява аортната хипертрофия и подобрява ендотел-зависимата съдова релаксация и барорефлексната функция при спонтанно хипертонични плъхове (SHR) [ 30 ]. Консумация на Н 2 -обогатена вода понижено ендотелна денудация, макрофаги, и неоинтималната формация в вена присадки, чрез намаляване на активирането на р38 МАРК възпалителни каскади, и намаляване на експресията и активността на ММР-2 и ММР-9 [ 31 ]. Н 2 -обогатена физиологичен разтвор също така предотвратява неоинтимална хиперплазия, индуцирана от каротидната балонно увреждане при плъхове чрез потискане на ROS и TNF-α / NF-кВ сигнализиране път [ 32 ], и инактивиране на Ras-МЕК1 / 2 – извънклетъчната сигнално регулирана kinase1 / 2 (ERK1/2) и Akt сигнални пътища [33 ]. В допълнение, Н 2 -обогатена физиологичен разтвор предпазва церебрални микроваскуларни ендотелни клетки от апоптоза след хипоксия / реоксигенационно чрез инхибиране на PI3K / Akt / GSK3 | сигнален път [ 34 ].

Освен това, H 2 може също да повлияе на пролиферацията и миграцията на VSMCs in vitro . Н 2 -обогатена средни инхибира PDGF-BB-индуцирана пролиферация VSMCs [ 32 ] и 10% FBS-индуцирани VSMCs пролиферация и миграция, и блокира FBS-индуцирани прогресия от G0 / G1 към S фаза и увеличава апоптозата на VSMCs [ 33 ]. Н 2 -обогатена среда инхибира Ang II-предизвикана пролиферация и миграция на VSMCs ин витро чрез блокиране РОС-зависими ERK1 / 2, р38 МАРК, с-Jun NH 2 терминална киназа (JNK) и взрин / радиксин / моезин сигнализация [ 29 ] . Въпреки това, групата Atsunori Nakao [ 31 ] посочи, че H2 -богата среда инхибира миграцията на VSMCs със или без FBS, но няма ефект върху пролиферацията.

2 инхибира съдовото ремоделиране чрез подобряване на EC и липидната функция, потискане на пролиферацията и миграцията на VSMCs и намаляване на натрупването на възпалителни клетки. Следователно, създаването на вид интраваскуларен стент, който може да освободи Н 2, може да бъде добра стратегия за потискане на рестенозата.

Ефектите на H 2 при сърдечни заболявания

В отговор на патофизиологични стимули, като миокарден I/R, хипертония или неврохуморални тригери, множество молекулярни и клетъчни процеси допринасят за камерното ремоделиране [ 35 ]. Повишеното производство на ендотелин-1 (ET-1), Ang II, катехоламини и провъзпалителни цитокини активира техните сродни рецептори и сигнални събития надолу по веригата, което води до некроза на кардиомиоцитите, апоптоза, автофагия или хипертрофия; и насърчават активирането на фибробластите за производство на колаген и други протеини, които причиняват фиброза [ 35 – 37 ]. Наскоро ние и други показахме, че H 2 може да предотврати различни сърдечни заболявания чрез блокиране на части от тези молекулярни и клетъчни сигнални събития, описани по -горе (Таблица 2 ).

Таблица 2.

Ефекти на H 2 в моделите на сърдечни заболявания

/WebMaterial/ShowPic/960319

Gut микрофлора извлечени Н 2 леко, но значително намалява миокарден инфаркт размер [ 38 ]. Вдишаният H 2 бързо се транспортира до исхемичния миокард, преди да се възстанови коронарния кръвен поток в запушената област, и вдишването на 2% H 2 в началото на исхемията и продължава 60 минути, след като реперфузията намалява размера на инфаркта, намалява LV-края. диастолично налягане (LVEDP), и намалява патологичното ремоделиране и подобрява сърдечната функция 30 дни след нараняване на миокарда I/R [ 12 ]. В свине, вдишване на 2% Н 2 подобрява инфаркт зашеметяване и вдишване на 4%, но не и 2% Н 2 намалява миокарден инфаркт размер [ 39 ]. Подобно на H.2 , азотният оксид (NO) също има способността да намалява размера на инфаркта при I/R нараняване на миокарда [ 40 ]. NO обаче има цитотоксичност, като произвежда реактивни азотни форми (RNS), като пероксинитрит, който може да реагира с тирозин на активното място на жизненоважни ензими (като Tyr 6 , Tyr 32 и Tyr 78 в GST-μ на мишки) и клетъчни компоненти [ 38 , 41 ]. Тези нежелани ефекти могат да бъдат отменени чрез вдишване на H 2 . Дишането с NO плюс H 2 може да намали сърдечното увреждане и да увеличи възстановяването на функцията на лявата камера, като елиминира неблагоприятните странични продукти само от вдишване на NO, нитротирозин [ 38]. Освен Н 2 инхалация, Sun Ксюджун група посочва, че интраперитонеално инжектиране на Н 2 -обогатена физиологичен разтвор отслабва инфаркт I / R нараняване и подобрява сърдечната функция чрез анти-окислителни, анти-апоптични и противовъзпалителни ефекти [ 14 , 15 ]. Наскоро групата Yan fei разработи ултразвуково видима система за доставка на H 2 чрез зареждане на H 2 вътре в микромехурчета (H 2 -MBs) за предотвратяване на миокардно I/R нараняване [ 42 ]. Освен това, едно in vitro проучване разкрива, че кардиозащитата чрез хипоксично посткондициониране може да бъде увеличена чрез молекулен H 2инфузия [ 43 ]. Клинично проучване е показало, че вдишването на H 2 (1,3% H 2 ) по време на първична перкутанна коронарна интервенция (PCI) е възможен и безопасен вариант за лечение на пациенти с ST-повишен инфаркт на миокарда и може да предотврати неблагоприятно ремоделиране на лявата камера след първичен PCI [ 44 ].

Интермитентната хипоксия, която е основната характеристика на синдрома на сънна апнея, увеличава производството на супероксид и ускорява неблагоприятното ремоделиране на лявата камера [ 45 ]. Вдишването на H 2 при ниски концентрации (1,3 об./100 об.) Намалява периодично предизвикана от хипоксия дислипидемия, оксидативен стрес и също така предотвратява хипертрофия на кардиомиоцитите и периваскуларна фиброза в миокарда на лявата камера на мишки C57BL/6J [ 46 ]. Вдишването на H 2 (3,05 об./100 об.) От кардиомиопатични (CM) хамстери инхибира оксидативния стрес и намалява ембрионалния ген BNP, β-MHC, c-fos и c-jun експресията, като по този начин се запазва сърдечната функция при CM хамстери [ 47 ].

Освен исхемичните сърдечни заболявания и синдрома на сънна апнея по-горе, неврохуморалната активация, като β-адренорецепторна и Ang II стимулация, хипертония, ще допринесе за сърдечна хипертрофия и сърдечна недостатъчност [ 13 ]. Нашата скорошно изследване показва, че интраперитонеално инжектиране на Н 2 предпазва изопротеренол (ISO, мишките получават H 2 в продължение на 7 дни преди ISO подкожна инжекция, и след това получи ISO с Н 2 за още 7 дни) индуцирана сърдечна хипертрофия и дисфункция ин виво , и Н 2 -обогатена среда отслабва ISO-медиирана кардиомиоцитна хипертрофия ин витро [ 13 ]. H 2упражнява защитните си ефекти чрез директно прекъсване на експресията на NADPH оксидаза и облекчаване на митохондриалното увреждане, което води до инхибиране на натрупването на ROS и впоследствие блокира сигнализирането ERK1/2, p38 и JNK надолу по веригата. Нашите непубликувани данни обаче показват, че ако е даден ISO, последван от H 2 (H 2 е даден един час преди инжектирането на ISO) в същия ден за първи път, H 2 не успява да потисне ISO (5 mg/kg, 10 дни, интраперитонеална инжекция ) -индуцирана сърдечна хипертрофия при плъх Wistar. Нашата мишки модел е посочено също, че Н 2 може да потисне ISO индуцирана прекомерно автофагия в кардиомиоцити както ин виво и ин витро [ 48 ]. По същия начин, вдишване на 2% H2 намалява миокардното I/R увреждане чрез намаляване на стреса на ендоплазмения ретикулум на сърцето и автофагията [ 49 ]. Освен това, Н 2 -обогатена физиологичен разтвор предпазва висока доза ISO индуцирана остър миокарден инфаркт при плъхове от анти-оксидативен и противовъзпалителни дейности [ 50 ]. Защитните ефекти на H 2 върху сърдечната хипертрофия също са потвърдени в SHR. Н 2 -обогатена физиологичен отслабва левокамерна хипертрофия при SHR чрез потискане на възпалителен процес, отслабване оксидативен стрес, запазване митохондриална функция, и инхибиране на нивата на Ang II в левите вентрикули локално може също така да бъдат включени [ 51 ].

Сърдечната трансплантация остава хирургичната процедура на избор за допустими пациенти с тежка напреднала сърдечна недостатъчност и неоперабилно вродено сърдечно заболяване [ 52 ]. Процедурата за сърдечна трансплантация обаче налага студено съхранение и топла реперфузия на сърдечни присадки и води до определена степен на I/R увреждане във всички присадки [ 18 , 53 ]. Нараняването, възникнало по време на консервиране или реперфузия, може да повлияе на сърдечната функция след сърдечна трансплантация. Намаляването на нараняванията е важно за запазване на сърдечната функция. Важно е, Н 2 -обогатена хистидин-триптофан-кетоглутарат (HTK), H 2 инхалация, питейна Н 2 -обогатена вода или Н 2-богата водна баня има способността да инхибира оксидативния стрес, да потиска имунните и възпалителните реакции, да подобрява функцията на митохондриите и енергийния метаболизъм, да подобрява преживяемостта на присадката и да намалява сърдечните увреждания по време на запазването или реперфузията при сърдечна трансплантация [ 18 , 53 – 55 ].

2 има цялостна сърдечна дейност. Прилагането на Н 2 предпазва от сърдечно ремоделиране и подобрява сърдечната функция, индуцирана от I/R, интермитентна хипоксия, неврохуморално активиране, хипертония и трансплантационно увреждане. Има обаче дълъг път за разработване на Н 2 в клинично лекарство за лечение на сърдечна недостатъчност.

Ефектите на H 2 при метаболитни заболявания

Метаболитният синдром (МС), който включва затлъстяване, инсулинова резистентност, хипергликемия, хипертония, повишени VLDL триглицериди и нисък HDL холестерол, е основен рисков фактор за диабет тип 2 и сърдечно -съдови заболявания [ 56 – 58 ]. Патофизиологията на МС изглежда до голяма степен се дължи на инсулинова резистентност с прекомерен поток от мастни киселини, а провъзпалително състояние вероятно също допринася за синдрома [ 56 , 58 ]. Освен това възпалението, инсулиновата резистентност и чернодробната стеатоза влияят един на друг, за да образуват порочен кръг [ 59 – 65 ]. Следователно насочването към възпалителни реакции и липидния метаболизъм са важни стратегии за лечение на метаболитни заболявания. Интересното е, че H.2 има способността да регулира възпалението и липидния метаболизъм.

Дългосрочна на питейна Н 2 -обогатена вода значително подобрява затлъстяване, хипергликемия, и плазмените триглицериди на диабетна db / db мишки [ 66 ]. Н 2 натрупва в черния дроб с гликоген след перорално приложение на Н 2 -обогатена вода. H 2 значително намалява нивата на оксидативен стрес в черния дроб и подобрява мастния черен дроб при db/db, както и при мишки със затлъстяване, предизвикани от диетата [ 66 ]. H 2 засилва експресията на чернодробния хормон, растежния фактор на фибробластите 21 (FGF21), който функционира за увеличаване на разхода на мастни киселини и глюкоза и стимулира енергийния метаболизъм при db/db мишки [ 66]. Благоприятните ефекти на Н 2 -обогатена вода също са идентифицирани при пациенти с метаболитен синдром потенциал. Пиенето на вода, обогатена с Н 2, намалява реактивните вещества на тиобарбитуровата киселина (TBARS) в урината и серумните нива на LDL-холестерол, повишава антиоксидантния ензим супероксид дисмутаза (SOD) и HDL-холестерол и подобрява функцията на HDL при пациенти с потенциален метаболитен синдром [ 26 , 67 ]. По същия начин, Н 2 -обогатена вода активира АТР-свързваща касета транспортер А1-зависима ефлукс екс виво и подобрява функцията на HDL при пациенти с хиперхолестеролемия [ 68 ]. H 2-богата вода също подобрява липидния и глюкозния метаболизъм при пациенти с диабет тип 2 или нарушен глюкозен толеранс [ 17 ]. Освен това, едно скорошно изследване показва, че подкожно инжектиране на Н 2 значително подобрява T2DM и диабетна нефропатия, свързани резултати в миши модел [ 69 ]. Така, резултатите от животни и клинични проучвания показват, че последователно пиене Н 2 -обогатена вода показва благоприятен ефект при подобряване на метаболитни заболявания.

Перспектива

Настоящите проучвания на H 2 се фокусират върху антиоксидацията, противовъзпалителните и анти-апоптозата. Ефективната цел и точните молекулярни механизми на H 2 не са ясни. Последните проучвания показват, че H 2 може да регулира както вродения, така и адаптивния имунен отговор, като например инхибиране на липополизахарид/интерферон γ-индуциран NO чрез блокиране на ASK-1 и неговите сигнални молекули надолу по веригата, р38 и JNK, както и IκBα в макрофагите [ 70 ] , възстановяване на индуцираната от L-аргинин CD25 + Foxp3 + регулаторна загуба на Т клетки при мишки [ 71 ]. Функциите на H 2 обачепри регулирането на сърдечно -съдовите имунни отговори все още се нуждаят от допълнително изследване. Освен това NO, CO и H 2 S са важни сигнални молекули в сърдечно -съдовата система [ 72 – 80 ]. Дишането на NO плюс H 2 по време на I/R може да намали генерирането на миокарден нитротирозин, свързан с вдишване на NO [ 38 ]. Комбинацията от H 2 и CO може да доведе до по -добри резултати от всеки един самостоятелно за инхибиране на възпалението и повишаване на оцеляването на присадката [ 55 ]. Те показват, че H 2 може да регулира функцията на NO и CO. Въпреки това, дали ефектите на H 2 S или друг газ могат да бъдат регулирани от H 2не са известни. Каква е връзката между ендогенния H 2 и екзогенния H 2 [ 81 ]? Каква е ролята на по -високата плътност на H 2 в протоатмосферата по време на органичната еволюция, особено в еволюцията и развитието на сърдечно -съдовата система [ 81 , 82 ]? Към днешна дата, не е имало нежелани ефекти на Н 2 терапия, обаче, не е извършено дългосрочна оценка токсикология. Това са интересните въпроси, които трябва да бъдат проучени в близко бъдеще.