Мозачните метастази изчезват след вдишване на водород

Мозъчните метастази напълно изчезват при недребноклетъчен рак на белия дроб след вдишване на водороден газ : доклад за случая

Jibing Chen , Feng Mu , Tianyu Lu , Duanming Du ,2 и Kecheng Xu1
Линк към оригиналния текст на статията – Публикувана онлайн 2019 декември 17. doi:  10.2147/OTT.S235195

Резюме

Ракът на белия дроб е най -често срещаният вид тумор, предразположен към контралатерални белодробни, костни и мозъчни метастази. Ние съобщаваме за 44-годишна жена, диагностицирана с рак на белия дроб с множество метастази през ноември 2015 г. Оралните насочени лекарства са инициирани след отстраняването на мозъчните метастази и повечето лезии остават стабилни в продължение на 28 месеца. През март 2018 г. бяха отбелязани вътречерепни множествени метастази, както и натрупване на хидроцефалия в третата камера и страничните вентрикули и метастази в костите, надбъбречните жлези, черния дроб. Монотерапия с водороден газ е започнала да контролира тумора месец по-късно. След 4 месеца размерът на множествените мозъчни тумори беше значително намален, а количеството на хидроцефалия в третата камера и страничните вентрикули значително намалено. След 1 година всички мозъчни тумори са изчезнали, и няма значителни промени в метастазите в черния дроб и белия дроб. Тези данни показват, че след като стандартните лечения са се провалили, монотерапията с водороден газ предизвиква значителна ефективна борба с туморите (особено тези в мозъка) и времето за оцеляване се удължава.

Ключови думи: водороден газ, рак на белия дроб, мозъчни метастази, екстрапулмонални метастази

Въведение

Недребноклетъчният рак на белия дроб (NSCLC) е вторият най-често диагностициран тумор в света и е водещата причина за смъртните случаи, свързани с рака.  По отношение на метастазите на NSCLC, има някои преференциални места (кост, 34,3%; бял дроб, 32,1%; мозък, 28,4%; надбъбречни жлези, 16,7%; черен дроб, 13,4%).  NSCLC метастазира в мозъка в 10-25% от всички случаи. Този вид разпространение може да доведе до значителна заболеваемост и смъртност, а 5-годишната преживяемост е била 3,6%.  През последните три десетилетия не са наблюдавани значителни промени в 5-годишната преживяемост при пациенти с метастази на NSCLC в мозъка.  , Краткосрочната преживяемост на пациенти с NSCLC с мозъчни метастази се дължи на липсата на ефикасни терапии. Стандартната химиотерапия е неефективна поради кръвно -мозъчната бариера. Лъчетерапията и неврохирургията са признати за локорегионални методи;  молекулярно насочени терапии и имунотерапии са признати за системни лечения. 

През 2018 г. Wang et al  докладва за доставка на различни концентрации на водороден газ в две културни системи за белодробни ракови клетки (A549 и H1975). Те открили, че способността на клетките да се делят, мигрират и инфилтрират в тъканите е значително инхибирана и че апоптозата е ускорена. Също така, мишки, носещи тумор на рак на белия дроб, се лекуват с водороден газ в продължение на 4 седмици и обемът на тумора се намалява с 25%. Причината за тези явления е, че водородът може да намали експресията на структурна поддръжка на хромозоми 3 (SMC3), SMC5, SMC6 в белодробни ракови клетки.

Също през 2018 г. Akagi и Baba  съобщиха резултатите от монотерапията с водороден газ за пациенти с рак на дебелото черво на етап IV. Те открили, че делът на програмираната смърт (PD) -1 + CD8 + Т-клетъчни подгрупи в кръвта на пациентите е намален при продължително вдишване на водород и е намален с ~ 60% след няколко месеца. След 3 години проследяване преживяемостта без прогресия и общата преживяемост се удължават значително.

Тук съобщаваме за 44-годишна жена с диагноза NSCLC и множество метастази. След резекция на вътречерепна метастаза и прицелна медикаментозна терапия, резултатът е добър, но NSCLC метастазира (мозък, малък мозък, бял дроб, черен дроб, кости и надбъбречни жлези) след 28 -месечно лечение. С оглед на горепосочената литература, тя е претърпяла водородна инхалация и мозъчните метастази изчезват след 4 месеца. Интракраниален рецидив не е открит след 1 година лечение, а други метастатични места остават стабилни.

Представяне на казус

През ноември 2015 г. 44-годишна жена беше приета в нашата болница с оплаквания от замаяност и нестабилност при изправяне. Чрез компютърна томография на гръдния кош (CT) и изследване на черепно -магнитен резонанс (MRI) открихме множество тумори в лявата черепна кухина и десния бял дроб. След резекция на интракраниален тумор, изследванията на патологията предполагат метастатичен белодробен аденокарцином. Генетичните тестове предполагат мутация на гена на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) в екзон 19. Тя започва да приема таблетки гефитиниб (Iressa ™, 250 mg, веднъж дневно). Вътречерепните и белодробните тумори бяха контролирани добре до юни 2017 г. (Фигура 1).

Външен файл, който съдържа картина, илюстрация и т.н. Името на обекта е OTT-12-11145-g0001.jpg

Постконтрастен мозъчен магнитен резонанс Изображение на главата преди и след лечението. През ноември 2015 г. е установено, че пациентът има рак на белия дроб с мозъчен (вляво, 4.4 × 3.1 cm) и мозъчен (вдясно, 4.0 × 3.1 cm) метастази. След резекция и целенасочена медикаментозна терапия няма повторение на метастази след 19 месеца. Плътна стрелка = мозъчни метастази; куха стрела = мозъчни метастази.

Когато беше извършен преглед през септември 2017 г., болестта беше прогресирала. Започва се комбинация от пеметрексед и ерлотиниб и туморите се контролират отново. Вътречерепните и белодробните тумори прогресираха отново през март 2018 г. и целевата схема на лечение беше коригирана до икотиниб хидрохлорид (125 mg, tds). След 2 седмици пациентът внезапно се оплаква от диспнея и затруднения в говоренето. Подобреното МР изображение на главата разкри множество възлови метастази в лявата черепна кухина; третата камера и страничните вентрикули натрупват хидроцефалия, а най -голямата лезия е в челния лоб (1.9 × 1.4 cm) (Фигура 2А). Компютърната томография показа, че лезията на горния лоб на десния бял дроб е увеличена (1,2 × 0,6 cm) и са открити нови метастази в долния лоб на десния бял дроб, медиастинума, белодробния хилум (1,7 × 1 cm), седмия гръден гръбначния стълб и лявата надбъбречна жлеза. Пациентът отказа лъчетерапия и операция на мозъка, подписа информирано съгласие за водородна терапия и се съгласи с публикуването на случая.

Външен файл, който съдържа картина, илюстрация и т.н. Името на обекта е OTT-12-11145-g0002.jpg

Постконтрастен мозъчен резонанс на главата преди и след вдишване на водород. ( А ) През април 2018 г. беше установено, че пациентът има множество метастази (бели стрелки) в мозъка (вляво, 2,5 × 3,0 cm и 2,4 × 2,8 cm за два по -големи тумора) и малкия мозък (вдясно, 1,3 × 1,8 cm и 1,2 × 0,7 см за два по -големи тумора). Също така, третата камера и страничните вентрикули бяха разширени и бяха натрупали хидроцефалия. ( В ) След 4 месеца вдишване на водород всички тумори, видими с невъоръжено око, бяха изчезнали и формата на вентрикулите се нормализира. ( В ) След 1 година вдишване (април 2019 г.) рецидив не е настъпил.

От април 2018 г. пациентът започва да вдишва водород и не е получавал други лечения през този период. Водородният кислороден пулверизатор (AMS-H-03, Asclepius Meditec, Шанхай, Китай) генерира 3 L/min водороден газ чрез хидроцефална електролиза. Измерено чрез газова хроматография, генерираният газ се състои от 67% водород и 33% кислород. Използвайки специална маска, пациентът продължава да вдишва водород в продължение на 3-6 часа на ден в покой, без прекъсване дори след очевидното облекчаване на симптомите. След 4 месеца повечето метастази в мозъка изчезнаха и количеството на хидроцефалия в третата камера и страничните вентрикули намаляха (Фигура 2В). След 1 година всички видими мозъчни тумори са изчезнали и няма очевидни промени в метастазите в черния дроб и белия дроб (Фигура 2С).

Налице са повишени нива на карциноембрионален антиген (CEA, 29,44 ng/mL), въглехидратен антиген-125 (CA125, 153 U/mL) и фрагмент антиген на цитокератин 21-1 (CYFRA21-1, 12,1 ng/mL), преди пациентът да започне монотерапия с водород . Серумните нива на тези три маркера продължават да намаляват след 4 месеца лечение (съответно 21,6 ng/mL, 83 U/mL и 8,5 ng/mL) и са близо (но остават над) референтния диапазон след 1 година лечение (Съответно 12,3 ng/mL, 61 U/mL и 5,9 ng/mL) (Фигура 3).

Външен файл, който съдържа картина, илюстрация и т.н. Името на обекта е OTT-12-11145-g0003.jpg

Откриване на серумни туморни маркери преди и след вдишване на водород. Червената линия и долната област на всяка фигура представляват нормалния диапазон.

Съкращения: CEA, карциноембрионален антиген; СА125, въглехидратен антиген 125; CYFRA21-1, антиген на цитокератинов фрагмент 21-1.

Дискусия

Като цяло, клетките на NSCLC са склонни да метастазират в мозъка, костите и надбъбречните жлези, аденокарциномите метастазират в мозъка, а плоскоклетъчните карциноми метастазират в костите. Точните механизми за самонасочване и как раковите клетки комуникират с тази нова строма не са известни.

Мозъчните метастази на NSCLC клетки са тясно свързани с различни сигнални пътища, някои от които включват участието на водороден газ. През 2013 г. Bleckmann et al  съобщават, че в рамките на пътя Wnt, Т-клетъчният фактор (TCF)/лимфоидният усилващ фактор (LEF-1) действа независимо от β-катенин в аденокарциноми на белия дроб на човека, които метастазират в мозъка. През 2014 г. Kafka et al  съобщава за променена експресия на разрошени (DVL) -1, DVL-3, E-кадхерин и β-катенин в мозъчните метастази на аденокарциноми, което отново подсказва значението на Wnt сигнализирането. Lin et al  бяха първите (през 2016 г.), които демонстрираха, че водородният газ потиска анормалното активиране на сигнализирането на Wnt/β-катенин.

Съобщава се за кръстосано взаимодействие между EGFR и MET, рецептора на растежния фактор на хепатоцитите (HGF) при аденокарциноми, които са метастазирали в мозъка. Това не е директно взаимодействие, а вместо това сигнализиране чрез активиране на митоген-активирани протеин кинази (MAPKs).  През 2017 г. Yang et al  установиха, че водородсъдържащият физиологичен разтвор може да намали фосфорилирането на р38 MAPK и Smad2/3 в плъх модел на сърдечна фиброза. През 2019 г. Гуан и др.  съобщават, че водородният газ може да подобри хронично интермитентно увреждане на бъбреците, предизвикано от хипоксия, като инхибира окислително стресово-зависимото активиране на р38 и с-Jun N-терминална киназа (JNK). Подобни резултати са демонстрирани от Джан и колеги в експерименти върху пролиферацията и миграцията на съдови гладкомускулни клетки. Han et al показват, че сиртуин (SIRT) 1 е силно експресиран в мозъчни метастази, и няколко учени демонстрират, че водородът може да потисне сигнализирането на SIRT1 в различни модели.  –  Тези проучвания показват, че водородният газ има уникален терапевтичен ефект върху мозъчните метастази на NSCLC.

Няколко интересни проучвания са фокусирани върху сравнението на геномните промени между първичните белодробни карциноми спрямо метастазите в мозъка и костите. Хипотезата е, че може да има клонално разнообразие между тези две. При нашия пациент имаше значителна разлика между метастази в мозъка и други извънбелодробни метастази. Това най -вероятно се дължи на клоналното разнообразие на различни метастатични места, което доведе до значителни разлики в чувствителността към вдишване на водород.

Както при много изследвания на биомаркери, фокусирани върху единични гени/протеини, може да възникне пристрастие към селекцията или свръх интерпретация. Shen et al са открити по-високи нива на свързан с метастази белодробен аденокарцином транскрипт-1 (MALAT1) в мозъчни метастази в сравнение с тези в други извънбелодробни места. Подобно изследване търси гени за метастази в мозъка и откри регулатор на епително-мезенхимния преход (ЕМТ); пре-В-клетъчна левкемия хомеобокс (РВХ) -регулиращ протеин-1 (PREP1) свръхекспресия предизвиква ЕМТ, докато понижаването на регулацията на PREP1 инхибира индукцията на ЕМТ в отговор на трансформиращата експресия на растежен фактор-β. PREP1 модулира чувствителността към SMAD3 и индуцира експресия на Fos-свързан антиген (FRA) -1. FRA-1 и PBX1 са необходими за мезенхимните промени, предизвикани от PREP1 в белодробни туморни клетки. Индуцираната от PREP1 ЕМТ корелира с повишена белодробна колонизация и е установено натрупване на PREP1 в метастази в човешкия мозък. При изследване на аденокарциноми с пренареждане на активна рецептор-подобна киназа, амплификацията на гена рецептор на растежния фактор на фибробластите (FGFR) 1 корелира значително с мозъчните метастази. Въпреки че в тези случаи имаше повече висцерални метастази, усилването на FGFR1 в мозъчните метастази на аденокарциноми беше пет пъти по -често от това при първичните тумори. 

Също така, хемокиновият рецептор на CXC мотив (CXCR) 4 изглежда има роля в мозъчните метастази. Показано е, че протеинът CXCR4 е силно свръхекспресиран при пациенти с мозъчно-специфични метастази, но значително по-малко при пациенти с NSCLC с метастази в други органи и при пациенти без метастази.  Също така се съобщава, че експресията на дезинтегрин и металопептидазен домен 9 (ADAM9) е относително по -висока при метастази в мозъка, отколкото при първичните белодробни тумори. ADAM9 регулира метастазите на белодробни ракови клетки в мозъка, като улеснява разцепването на тъканен плазминогенов активатор на протеин-1, съдържащ CUB домейн. 

Ние сме първите, които съобщават за ефикасността на водорода върху мозъчните метастази от NSCLC. Нашият пациент е оцелял повече от 1 година с вдишване на водород и показатели като серумни туморни маркери се подобряват непрекъснато. Ние изследвахме възможната причина водородът да инхибира метастазите в мозъка на NSCLC при този пациент (напр. TCF/LEF-1 и DVL-1/3 на Wnt/β-катенин сигнализиране, MAPK и SIRT1) и предложихме разлики в експресията на сигнализиране молекули между мозъчни метастази и други извънбелодробни метастази (напр. MALAT1, EMT, PREP1, FGFR1, CXCR4 и ADAM9).

Вдишването на водород може да е имало роля в лечението на нашия пациент по различни начини. Например, водородът проявява неврозащитни ефекти чрез намаляване на активността на циклооксигеназа-2  или активиране на експресията на антиапоптотична протеин киназа В.  Също така, водородът може да инхибира експресията на проапоптотични фактори като JNK и каспаза-3.  ,  Вдишването на водород може да регулира експресията на различни провъзпалителни цитокини, включително интерлевкин (IL) -1β, IL-6, фактор на тумор некроза-α, вътреклетъчна адхезионна молекула-1, група с висока подвижност кутия-1, ядрена фактор-каппа В и простагландин-Е2.  Дали споменатите по -горе механизми са свързани с терапевтичния ефект на водорода, трябва да се потвърди от по -нататъшни изследвания.

Препратки

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019 . CA Cancer J Clin . 2019; 69 ( 1 ): 7–34. doi: 10.3322/caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
2. Tamura T, Kurishima K, Nakazawa K, et al. Специфични органни метастази и оцеляване при метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб . Мол Клин Онкол . 2015 г .; 3 ( 1 ): 217–221. doi: 10.3892/mco.2014.410 безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
3. Ulahannan D, Khalifa J, Faivre-Finn C, et al. Възникващи парадигми на лечение за мозъчни метастази при недребноклетъчен рак на белия дроб: преглед на настоящия пейзаж и предстоящите предизвикателства . Ан Онкол . 2017 г .; 28 ( 12 ): 2923–2931. doi: 10.1093/annonc/mdx481 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
4. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. Проектът за инсцениране на рак на белия дроб по IASLC: предложения за преразглеждане на групите на етап TNM в предстоящото (осмо) издание на класификацията на TNM за рак на белия дроб . Джей Торак Онкол . 2016 г .; 11 ( 1 ): 39–51. doi: 10.1016/j.jtho.2015.09.009 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
5. Sperduto PW, Yang TJ, Beal K, et al. Изчисляване на преживяемостта при пациенти с рак на белия дроб и мозъчни метастази: актуализация на степенуваната прогнозна оценка за рак на белия дроб, използвайки молекулярни маркери (белодробно-molGPA) . JAMA Oncol . 2017 г .; 3 ( 6 ): 827–831. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.3834 безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
6. Metro G, Chiari R, Ricciuti B, et al. Фармакотерапевтични възможности за лечение на мозъчни метастази при недребноклетъчен рак на белия дроб . Експертно мнение Pharmacother . 2015 г .; 16 ( 17 ): 2601–2613. doi: 10.1517/14656566.2015.1094056 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
7. Wang D, Wang L, Zhang Y, et al. Водородният газ инхибира прогресията на белодробния рак чрез насочване към SMC3 . Biomed Pharmacother . 2018 г .; 104 : 788-797. doi: 10.1016/j.biopha.2018.05.055 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
8. Akagi J, Baba H. Водородният газ възстановява изтощените CD8+ Т клетки при пациенти с напреднал колоректален рак за подобряване на прогнозата . Онкол Реп . 2019; 41 ( 1 ): 301–311. doi: 10.3892/или.2018.6841 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
9. Bleckmann A, Siam L, Klemm F, et al. Ядреният LEF1/TCF4 корелира с лоша прогноза, но не и с ядрен бета-катенин при мозъчни метастази на белодробни аденокарциноми . Clin Exp Метастази . 2013; 30 ( 4 ): 471–482. doi: 10.1007/s10585-012-9552-7 безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
10. Kafka A, Tomas D, Beros V, et al. Мозъчните метастази от рак на белия дроб показват повишена експресия на DVL1, DVL3 и бета-катенин и понижена регулация на Е-кадхерин . Int J Mol Sci . 2014 г .; 15 ( 6 ): 10635–10651. doi: 10.3390/ijms150610635 безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
11. Lin Y, Ohkawara B, Ito M, et al. Молекулярният водород потиска активираната сигнализация на Wnt/бета-катенин . Sci Rep . 2016 г .; 6 : 31986. doi: 10.1038/srep31986 безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
12. Breindel JL, Haskins JW, Cowell EP, et al. Рецепторът на EGF активира MET чрез MAPK, за да подобри инвазията на недребноклетъчен карцином на белия дроб и метастазите в мозъка . Рак Res . 2013; 73 ( 16 ): 5053–5065. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3775 безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
13. Yang J, Wu S, Zhu L, et al. Водородсъдържащият физиологичен разтвор облекчава индуцираната от претоварване интерстициална фиброза и сърдечна дисфункция при плъхове . Mol Med Rep . 2017 г .; 16 ( 2 ): 1771–1778. doi: 10.3892/mmr.2017.6849 безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
14. Guan P, Sun ZM, Luo LF, et al. Водородът предпазва от хронична интермитентна хипоксия, причинена от бъбречна дисфункция, като насърчава автофагията и облекчава апоптозата . Life Sci . 2019; 225 : 46–54. doi: 10.1016/j.lfs.2019.04.005 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
15. Zhang YX, Xu JT, You XC, et al. Инхибиторни ефекти на водорода върху пролиферацията и миграцията на съдовите гладкомускулни клетки чрез регулиране надолу на сигналните пътища на митоген/активирана протеин киназа и езрин-радиксин-моезин . Chin J Physiol . 2016 г .; 59 ( 1 ): 46–55. doi: 10.4077/CJP.2016.BAE365 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
16. Han L, Liang XH, Chen LX, et al. SIRT1 е силно експресиран в тъкани на мозъчни метастази на недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) и в положителна регулация на миграцията на NSCLC клетки . Int J Clin Exp Pathol . 2013; 6 ( 11 ): 2357–2365. Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ]  ]
17. Xing Z, Pan W, Zhang J, et al. Богата на водород хидроцефалия намалява бъбречното увреждане и фиброзата чрез регулация, трансформираща Sirt1, индуциран от растежен фактор-бета . Biol Pharm Bull . 2017 г .; 40 ( 5 ): 610–615. doi: 10.1248/bpb.b16-00832 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
18. Sun Q, Han W, Hu H, et al. Водородът облекчава стреса на ендоплазмения ретикулум при хипероксични остри белодробни увреждания при плъхове чрез регулиране на SIRT1 . Безплатен Radic Res . 2017 г .; 51 ( 6 ): 622–632. doi: 10.1080/10715762.2017.1351027 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
19. Li S, Fujino M, Ichimaru N, et al. Молекулярният водород предпазва от исхемично-реперфузионно увреждане в модел на миши мастен черен дроб чрез регулиране на експресията на HO-1 и Sirt1 . Sci Rep . 2018 г .; 8 ( 1 ): 14019. doi: 10.1038/s41598-018-32411-4 безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
20. Shen L, Chen L, Wang Y, et al. Дългата некодираща РНК MALAT1 насърчава мозъчните метастази чрез индуциране на епително-мезенхимен преход при рак на белия дроб . J Neurooncol . 2015 г .; 121 ( 1 ): 101–108. doi: 10.1007/s11060-014-1613-0 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
21. Li Q, Yang J, Yu Q, et al. Асоциации между еднонуклеотидни полиморфизми в пътя на PI3K-PTEN-AKT-mTOR и повишен риск от мозъчни метастази при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 22 ): 6252–6260. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1093 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
22. Preusser M, Berghoff AS, Berger W, et al. Висока честота на амплификации на FGFR1 в мозъчните метастази на плоскоклетъчен и несквамозен рак на белия дроб . Рак на белия дроб . 2014 г .; 83 ( 1 ): 83–89. doi: 10.1016/j.lungcan.2013.10.004 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
23. Wang L, Wang Z, Liu X, et al. Експресията на високо ниво на CXC хемокинов рецептор тип 4 корелира със специфични за мозъка метастази след пълна резекция на недребноклетъчен рак на белия дроб . Онкол Лет . 2014 г .; 7 ( 6 ): 1871–1876. doi: 10.3892/ol.2014.1979 безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
24. Lin CY, Chen HJ, Huang CC, et al. ADAM9 насърчава метастазите на рак на белия дроб в мозъка чрез път, базиран на активатор на плазминоген . Рак Res . 2014 г .; 74 ( 18 ): 5229–5243. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2995 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
25. Yang Y, Zhu Y, Xi X. Противовъзпалително и антитуморно действие на водорода чрез реактивни кислородни форми . Онкол Лет . 2018 г .; 16 ( 3 ): 2771–2776. doi: 10.3892/ol.2018.9023 безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
26. Hou Z, Luo W, Sun X, et al. Богатият на водород физиологичен разтвор предпазва от окислителни увреждания и когнитивни дефицити след лека травматична мозъчна травма . Brain Res Bull . 2012 г .; 88 ( 6 ): 560–565. doi: 10.1016/j.brainresbull.2012.06.006 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
27. Sun H, Chen L, Zhou W, et al. Защитната роля на богатия на водород физиологичен разтвор при експериментално увреждане на черния дроб при мишки . J Хепатол . 2011 г .; 54 ( 3 ): 471–480. doi: 10.1016/j.jhep.2010.08.011 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]
28. Zhang JY, Liu C, Zhou L, et al. Преглед на водорода като нова медицинска терапия . Хепато-гастроентерология . 2012 г .; 59 ( 116 ): 1026–1032. doi: 10.5754/hge11883 [ PubMed ] [ CrossRef ]  ]