Терапия с водородо/кислороден газ за лечение на ХОББНаучно Изследване

оригинално заглавие (букв. прев.): Терапия с водородо/кислороден газ за лечение на ХОББ

Публикувано на: 26/03/2020

Абстракт

Заключение

Проучването показа, че терапията с водород/кислород е по-добра от кислородната терапия при пациенти с AECOPD с приемлив профил на безопасност и поносимост. Регистрация на изпитване: Име на регистъра: Национална медицинска библиотека на САЩ клинични проучвания; Пробен регистрационен номер: NCT04000451; Дата на регистрация: 27 юни 2019 г.- Ретроспективно регистрирана; URL на записа в регистъра на изпитванията

В първото до момента изпитване на терапия с водород/кислород за лечение на AECOPD, в сравнение с кислород, вдишването на смес от водород/кислород доведе до по-значително подобрение на симптомите на AECOPD, включително задух, кашлица и храчки, с приемлив профил на безопасност и поносимост. Констатациите предполагат, че терапията с водород/кислород е осъществима и се понася добре от пациенти с AECOPD, като има потенциал да се използва като алтернативно спешно управление на AECOPD.

Терапия с водородо/кислороден газ за лечение на остро обостряне на хронична обструктивна белодробна болест: резултати от многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно-групово контролирано проучване

абстракт

Заден план

Да се ​​изследва дали прилагането на смес от водород/кислород е по-добро от кислорода за подобряване на симптомите при пациенти с остро обостряне на хронична обструктивна белодробна болест (AECOPD).

Методи

Това проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано клинично изпитване в 10 центъра включва пациенти с AECOPD и оценка за задух, кашлица и храчки (BCSS) от най-малко 6 точки. Допустимите пациенти бяха разпределени на случаен принцип (в съотношение 1:1), за да получат или водород/кислородна смес, или кислородна терапия. Първичната крайна точка е промяната от изходното ниво в BCSS резултата на ден 7. Нежеланите събития (AEs) са записани за оценка на безопасността.

Резултати

Промяната в BCSS резултата в групата Водород/кислород е по-голяма от тази в групата с кислород (− 5,3 срещу − 2,4 точки; разлика: − 2,75 [95% CI − 3,27 до − 2,22], отговарящо на критериите за превъзходство). Подобни резултати се наблюдават и в други времеви точки от ден 2 до ден 6. Имаше значително намаляване на резултата от теста за оценка на кашлица в групата с водород/кислород в сравнение с контролата (- 11,00 срещу – 6,00, p  < 0,001). Промените в белодробната функция, газовете в артериалната кръв и неинвазивната кислородна сатурация не се различават значително между групите, както и други крайни точки. Нежелани реакции са докладвани при 34 (63,0%) пациенти в групата водород/кислород и 42 (77,8%) в групата с кислород. Не са докладвани смъртни случаи и дефекти на оборудването по време на периода на изследване.

Заключения

Проучването показа, че терапията с водород/кислород е по-добра от кислородната терапия при пациенти с AECOPD с приемлив профил на безопасност и поносимост. Регистрация на изпитване: Име на регистъра: Национална медицинска библиотека на САЩ клинични проучвания; Пробен регистрационен номер: NCT04000451; Дата на регистрация: 27 юни 2019 г.- Ретроспективно регистрирана; URL на записа в регистъра на изпитванията: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04000451?term=04000451&draw=2&rank=1 .

Заден план

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е хетерогенно заболяване, характеризиращо се с хронично лош въздушен поток, което сега е глобално заболяване с около 63 милиона души по света [ 1 ]. За съжаление към днешна дата не съществува лечебна терапия за ХОББ и тези терапии са предимно палиативни [ 2 ]. Прогресията на заболяването на ХОББ е променлива, като някои пациенти имат относително стабилен ход, докато други страдат безмилостно прогресиране, водещо до тежък задух, чести остри екзацербации на ХОББ (AECOPD) [ 3 ]. AECOPD са честа причина за приемане в болница и дори в интензивно отделение и са основно отговорни за смъртността, свързана със заболяването [ 4]. AECOPD се характеризират с ненапълно обратими [ 5 ], поради което стандартното управление включва главно бронходилататори, неинвазивна вентилация (NIV) и кислородна терапия [ 6 ]. Способността на настоящите медицински лечения за обръщане на тежката дихателна недостатъчност при тези пациенти е ограничена [ 7 ]. Обикновено кислородната терапия може да предизвика опасното събитие при пациенти с ХОББ, като хиперкапния [ 8 ]. Въпреки че NIV подобрява резултатите при пациенти с ХОББ и остра дихателна недостатъчност [ 9 ], персистиращата хиперкапния след остра екзацербация е отговорна за ранната рехоспитализация и прекомерната смъртност [ 10 , 11].]. Следователно всяка алтернативна терапия, която може да подобри кислородната терапия, би била ценен актив.

Терапевтичният медицински газ като фармацевтични газообразни молекули се появяват като нов и иновативен терапевтичен инструмент за ХОББ, включително кислород, азотен оксид и хелий [ 12 , 13 ]. Проспективно рандомизирано контролирано проучване (RCT) демонстрира, че азотният оксид намалява белодробната хипертония при пациенти с ХОББ [ 14 ]. Освен това, вдишването на хелий спомага за обръщане на обструкцията на въздушния поток чрез намаляване на съпротивлението на потока в дихателните пътища и работата на дишането при тежка ХОББ [ 15], тъй като хелият има ниска плътност и молекулно тегло (MW). През последните години беше прието, че молекулярният водород има потенциал за превантивни и терапевтични приложения срещу много заболявания поради обширните му ефекти, като антиоксидантно, противовъзпалително, антиапоптотично и бързо дифузиращо [ 16 , 17 ]. Освен това водородът е най-леката и най-малката газова молекула и по-важното е, че той функционира като антиоксидант за подобряване на белодробната функция [ 18]. По този начин ние предположихме, че вдишването на смес от водород/кислород може да бъде алтернативна терапия. Опитахме се да комбинираме кислородна и водородна терапия при пациенти с AECOPD. За да се осигури мобилност и лесна употреба у дома, беше използвано ново устройство, наречено Генератор на водород/кислород с пулверизатор, за осигуряване на сместа водород/кислород. Ефикасността на терапията с водород/кислород е доказана при пациенти с трахеална стеноза [ 19 ]. Въпреки това, клиничните доказателства за неговата ефикасност и безопасност при обструкция на горните дихателни пътища може да са недостатъчни.

Тук предложихме хипотеза, че сместа водород/кислород може да бъде по-добра от кислородната терапия при подобряване на респираторните симптоми при пациенти с AECOPD. По този начин, основната цел на настоящото проучване беше да се сравни ефикасността на сместа водород/кислород, произведена от този нов водород/кислороден генератор и само на кислород при пациенти с AECOPD. Вторичната цел беше да се оцени неговата безопасност и поносимост.

Методи

Пробен дизайн

Това беше проспективно, многоцентрово, двойно-сляпо, рандомизирано, контролирано проучване (регистрационен номер: NCT04000451), сравняващо терапията със смес водород/кислород и терапията само с кислород при пациенти с AECOPD. Пациентите бяха наети от 10 центъра в Китай. Изпитването беше одобрено от местната комисия по етика на всички участващи центрове. Всички наети пациенти са предоставили писмено информирано съгласие преди да участват в изпитването. Проучването е проведено в съответствие с Декларацията от Хелзинки.

Допустимост на субектите

Пациенти на възраст 40 години или повече са отговаряли на условията за това проучване, ако са имали данни за клинично остро обостряне на ХОББ според диагностичните критерии [ 20 , 21 ]. Всички пациенти имат изходен форсиран експираторен обем за 1 s (FEV ₁ ) по-малък от 80% и FEV ₁/форсиран жизнен капацитет (FVC) по-малко от 70% при тест за белодробна функция. AECOPD се дефинира като увеличаване или нова поява на най-малко два основни симптома на ХОББ (хрипове, отделяне на храчки или гной на храчки) или един основен симптом на ХОББ плюс поне един незначителен симптом на ХОББ [треска, увеличаване на дихателната честота и сърдечна честота (≥ 20% от изходното ниво), кашлица, хрипове и възпалено гърло/ринорея с 5 дни] в продължение на най-малко 2 последователни дни и изискващи промяна на фармакологичното лечение [ 21 ]. Освен това пациентите трябваше да имат изходна оценка по скалата за задух, кашлица и храчки (BCSS) от най-малко 6 точки.

Пациентите не отговарят на изискванията, ако са получавали интравенозно или перорален метилпреднизолон (> 80 mg/ден) или еквивалентна доза от други хормони по време на периода на скрининг или е изисквал непрекъснат NIV по време на обострянето на индекса. Освен това пациентите с други аномалии на гръдния кош или белия дроб също бяха изключени. Допълнителни критерии за изключване са злокачествени съпътстващи заболявания, тежки сърдечни заболявания, диабет, потвърден или предполагаем рак на белия дроб и т.н. Пълните критерии за допустимост са изброени в допълнението (Допълнителен файл 1 : Таблица S1).

Интервенция

Всички отговарящи на условията пациенти бяха разпределени на случаен принцип в съотношение 1:1 с помощта на последователност на рандомизация, създадена от компютърна програма, за да получат или терапия с водород/кислород, или терапия само с кислород (фиг.  1). Разпределението на лечението беше скрито от участниците и изследователския персонал. Както сместа водород/кислород, така и кислородът бяха въведени през назална маска. Терапията с водород/кислород се извършва с помощта на ново устройство, генератор на водород/кислород с пулверизатор (AMS-H-01, Shanghai Asclepius Meditech Co., Ltd. Китай), при скорост на потока 3,0 L/min и обемно съотношение водород/кислород от 2:1. Терапията само с кислород се доставя с помощта на медицински кислороден концентратор с молекулно сито (OLO-1, Shanghai Ouliang Medical Apparatus and Instruments Co., Ltd.) при скорост на потока 3.0 L/min и обемно съотношение въздух/кислород 2:1. Кислородният генератор е преработен, за да има постоянен външен вид с водород/кислороден генератор с пулверизатор. Скоростта на потока беше зададена на 3,0 L/min за водород/кислороден генератор (Водород: 2,0 L/min; Кислород: 1,0 L/min) и 3. 0 L/min за медицински кислороден концентратор (въздух: 2,0 L/min; Кислород: 1,0 L/min). По време на изследването, ако насищането с кислород (SpO₂ ) < 88% за пациенти и в двете групи, допълнителното добавяне на кислород беше титрирано за поддържане на SpO ₂  ≥ 88% с друг кислороден концентратор. Кислородното титруване се постига чрез промени в скоростта на подадения газов поток. Ако SpO ₂ все още е по-малко от 88%, когато общият кислороден поток достигне 7,0 L/min, на пациентите е позволено да се оттеглят от проучването и им се прилага NIV или ендотрахеална интубация. Водород/кислородна смес или кислород се прилагат в продължение на 7 последователни дни и от минимум 6 h/ден до максимум 8 h/ден.

Схема на изследване. Сини петна: времева точка за проследяване; Червена звездичка: Първична времева точка за ефикасност

Изображение в пълен размер

Диаграма на потока на пациента

Изображение в пълен размер

Резултати и оценка

Първичната крайна точка за ефикасност беше промяната от изходното ниво в резултата по BCSS на 7-ия ден. Тежестта на симптомите на AECOPD беше измерена от изходното ниво до ден 7 чрез BCSS (0 = няма симптоми, 12 = силно засегнати), като средните промени от 0,3 се считат за малки, 0,6 умерено и > 1 значително [ 22 ]. Вторичните крайни точки са промяната в оценката на теста за оценка на кашлицата (CAT), измерена с помощта на въпросник за CAT (категорична скала от 0 до 40; по-високите резултати показват по-тежко засегнатото) и промяната в неинвазивното насищане с кислород (SpO ₂ ). Проучвателните крайни точки също бяха изследвани, включително промяна в белодробната функция (FVC, FEV ₁ и FEV ₁ /FVC), промяна в газа в артериалната кръв при дишане на въздух в стаята [pH, артериално кислородно налягане (PaO ₂), артериално налягане на въглероден диоксид (PaCO ₂ ), бикарбонат [HCO ₃ ⁻ )], допълнителна кислородна инхалация, допълнителна NIV и оценка на работата на инструмента. CAT резултатът, белодробната функция и газът от артериалната кръв бяха измерени на изходно ниво и на ден 8. SpO ₂, допълнителна инхалация на кислород и NIV, оценка на работата на инструмента бяха записани от изходното ниво до всяка точка от времето на посещение. Безопасността беше оценена чрез честотата на нежелани събития (AEs) или смърт, промените във физическите прегледи, жизнените показатели, лабораторните данни и честотата на дефекти на оборудването (вижте неразумните рискове, които могат да застрашат човешкото здраве и безопасността на живота при нормална употреба на медицински изделия по време на клинични изпитвания). Всички нежелани реакции са записани по време на пробния период. Тежестта на нежеланите реакции е класифицирана с помощта на Общите терминологични критерии на Националния раков институт за нежелани събития версия 4.03 [ 23 ].

Статистически анализ

Изчислението на размера на извадката за това проучване за превъзходство се основава на публикуваните данни [ 22 , 24 ] и нашите непубликувани пилотни данни. Приехме, че предварително определеният марж на превъзходство е абсолютна разлика от 1,1 в първичната крайна точка между групите. С граница на превъзходство от 0 в относителната скала и ако се приеме загуба от проследяване от 20%, ще са необходими 108 субекта (54 субекта на група), за да се осигури 80% мощност с едностранно ниво на значимост от 2,5%.

Всички анализи на ефикасността бяха анализирани съответно в пълен набор от анализи (FAS) и набор от протоколи (PPS). Съгласно принципа на намерението за лечение, FAS се определя като всички рандомизирани субекти, които са получили която и да е част от проучваното лечение и са получили поне една оценка на терапевтичната ефективност. PPS се дефинира като рандомизирани субекти, завършили проучването и отсъствие на каквито и да било сериозни нарушения на протокола. Оценката на безопасността е анализирана в набор за безопасност (SS), който включва всички пациенти, които са получили поне 1 лечение.

Количествените данни бяха представени като средна стойност (стандартно отклонение [SD]) или медиана (интерквартилен диапазон [IQR]), според случая. Сравнението на средната промяна в BCSS резултата и SpO ₂ в различни времеви точки между две групи беше анализирано с помощта на анализ на дисперсията с многократни измервания (ANOVA) с Bonferroni post hoc тест. Анализът на CAT резултата, данните за белодробната функция и данните за газовете в артериалната кръв бяха извършени с помощта на t-тест на Students или тест за ранкова сума на Wilcoxon за сравнения между групи. Качествените данни, включително допълнително вдишване на кислород, допълнителен NIV, оценка на работата на инструмента и крайни точки за безопасност, бяха представени като брой (процент) и анализирани чрез точния тест на Fisher или χ ²тествайте, както е подходящо за сравнения между групи. Централният ефект беше оценен с помощта на PROC GLM на SAS ver. 9.2. Статистическата значимост беше зададена на двустранно ниво на значимост от 0,05 с 95% доверителни интервали (CI). Всички статистически анализи бяха проведени с помощта на софтуер SAS версия 9.2 (SAS Institute Inc, САЩ).

Резултати

Характеристики на пациента

От 142 изследвани субекта, 108 отговаряха на условията и бяха разпределени на случаен принцип за лечение (Фиг.  2). Имаше 54 пациенти, рандомизирани на терапия с водород/кислородна смес и 54 пациенти на само кислородна терапия. От 108 отговарящи на условията пациенти, включени в това проучване, общо 107 пациенти са включени в FAS анализа (Кислородна група: n = 54; Водородна/кислородна група: n = 53). Един пациент беше изключен от популацията на FAS поради прекратена интервенция (оттегляне на съгласието). Освен това 93 пациенти завършиха проучването и бяха включени в PPS анализ (Кислородна група: n = 47; Водородна/кислородна група: n = 46). Причините за невключване в PPS анализа са забавеното признаване, че пациентът не отговаря на критериите за допустимост (n = 4) и преустановената интервенция (n = 10). Двама пациенти във всяка група се оттеглят поради нежелани реакции. Базовите характеристики са изброени в таблица 1. Двете групи бяха добре балансирани за изходните променливи, включително възраст, пол, анамнеза на заболяването и клинични симптоми. Включените пациенти във всеки център бяха изброени в Допълнителен файл 1 : Таблица S2.

Маса в пълен размер

Средното време на експозиция на инструмента е 6,4 дни (диапазон 1–7 дни) за групата водород/кислород и 6,4 дни (диапазон 1–7 дни) за групата с кислород, без значителни разлики между групите. Средният период на лечение варира от 364,9 до 375,4 минути/ден в групата на водород/кислород и 366,0–378,5 минути/ден в групата с кислород, без значителни разлики между групите. Съответствието между две групи като цяло беше балансирано.

Първична крайна точка

За първичната крайна точка в популацията на FAS, промяната от изходното ниво в резултата по BCSS беше − 5,3 (диапазон − 10 до − 1) в групата водород/кислород и − 2,4 (диапазон − 6 до 0) в групата с кислород (фиг.  3 а ). Разликата в първичната крайна точка е – 2,75 (95% CI – 3,27 до – 2,22), като горната граница на доверие не е повече от границата на превъзходство от 0. По същия начин, в популацията на PPS промяната спрямо изходното ниво в резултата по BCSS беше – 5.2 (диапазон − 8 до − 1) в групата Водород/кислород и − 2.69 (диапазон − 6–0) в групата на кислород (фиг.  3б). Разликата в първичната крайна точка е – 2,69 (95% CI – 3,21 до – 2,17), като горната граница на доверие не е повече от границата на превъзходство от 0. След лечението, за пациенти, получаващи водород/кислород или въздух/кислород, намаляването на BCSS резултата от изходното ниво достигна значимост от ден 1 и показа непрекъсната тенденция на намаляване (Фиг.  3 ). ANOVA с многократни измервания с post hoc тест на Bonferroni показа, че пациентите, които са получавали водород/кислород, имат по-значително подобрение в резултата по BCSS във времето (от ден 1 до ден 7) в сравнение с пациентите, получавали кислород ( p  < 0,0001) и времето чрез групово взаимодействие ефектът също е значителен ( стр < 0,0001). Но не се наблюдава период на плато в тенденцията на подобрение на симптомите по време на цялото изследване (фиг.  3 а, б). По-специално, подобрението от изходното ниво в BCSS резултата достигна значимост при пациенти, получаващи терапия с водород/кислород, в сравнение с контролите от ден 2 до ден 7 (фиг.  3 а, б). Не беше идентифициран ефект на центъра при използване на PROC GLM модел ( p  = 0,14).

Седемдневни промени спрямо изходното ниво в BCSS резултата в популацията FAS ( a ) и PPS ( b ). BCSS задух, скала за кашлица и храчки, пълен комплект за анализ на FAS, набор за PPS за протокол. * p  < 0,05. Червената звездичка означава, че промяната в резултата по BCSS спрямо изходното ниво на ден 7 е основната крайна точка за ефикасност

Изображение в пълен размер

Вторични крайни точки

По отношение на CAT резултата, имаше статистически значимо намаление в групата водород/кислород [− 11,00 (95% CI, − 12,60 до − 9,48)] в сравнение с контролата [− 6,00 (95% CI, − 7,46 до − 4,61 )] в популацията на FAS ( p  < 0,001, Фиг.  4 а). Данните в популацията на PPS също са в съответствие с тези резултати [− 11,40 (95% CI − 12,99 до − 9,79) срещу − 5,90 (95% CI − 7,37 до −4,38), p  < 0,001, Фиг.  4 b].

Промени от изходното ниво в CAT резултата в FAS ( a ) и PPS ( b ) популация. Тест за оценка на кашлица CAT , пълен набор от анализи на FAS, набор от PPS за протокол. *** p  < 0,001

Изображение в пълен размер

Промените от изходното ниво в SpO ₂ са показани на Фиг.  5 . Няма ефект от времето ( p  = 0,169) или групата ( p  = 0,805) върху промените от изходното ниво в SpO ₂ . Въпреки това, имаше време от групови взаимодействия по отношение на промените от изходното ниво в SpO ₂ ( p  < 0,0001). Подобни резултати са открити при популацията на PPS.

Седемдневни промени спрямо изходното ниво на SpO ₂ в популацията FAS ( a ) и PPS ( b ). SpO ₂ , неинвазивно насищане с кислород; Пълен набор за анализ на FAS, набор от PPS за протокол. * p  < 0,05

Изображение в пълен размер

Проучвателни крайни точки

В популацията на FAS промените спрямо изходното ниво в параметрите на белодробната функция не се различават значително между групите на лечение (Таблица 2 ), включително FVC ( p  = 0,309), FEV ₁ ( p  = 0,769) и FEV ₁ /FVC ( p  = 0,536). В допълнение, газът в артериалната кръв се измерва на ден 8 след първоначалното лечение, за да се оцени артериалната оксигенация. Пациентите в двете групи на лечение не се различават по отношение на артериални параметрите на окислителните (Таблица 2 ), без значителни различия в рН ( р  = 0.700), PAO ₂ ( р  = 0,461), Paco ₂ ( р = 0.160), и НСО ₃ ^– ( р  = 0.136). Последователните резултати от белодробната функция и параметрите на артериална оксигенация са наблюдавани в популацията на PPS (Таблица 2 ). Никой пациент не е получавал друга кислородна инхалация или неинвазивна вентилация по време на периода на проучването, без значителни разлики между групите. Две системи, използвани за терапия, бяха оценени благоприятно от всички пациенти.

Маса в пълен размер

Анализ на безопасността

Обобщението на нежеланите събития е показано в Таблица 3 . Като цяло, нежелани реакции са докладвани при 34 (63,0%) пациенти в групата Водород/кислород и 42 (77,8%) пациенти в групата с кислород, без статистическа разлика ( p  = 0,140). Честите нежелани реакции в две групи включват инфекция на горните дихателни пътища (Водород/кислород: 5,6% срещу Кислород: 5,6%) и хипокалиемия (3,7% срещу 5,6%). По-голямата част от нежеланите реакции в две групи са били леки или умерени по тежест (степен 1 ​​или 2) и само малък процент от пациентите са имали тежки нежелани реакции (водород/кислород: 3,7% срещу кислород: 13,0%, p = 0,161). В групата на водород/кислород, свързани с устройството нежелани реакции се наблюдават при 2 пациенти (3 събития), включително замаяност (леко), увреждане на носната лигавица (леко) и влошено хрипове (умерено). В групата с кислород, свързани с устройството нежелани реакции се наблюдават при 3 пациенти (3 събития), включително агрипния (умерена), подуване на корема (леко) и влошено хрипове (умерено). В допълнение, две групи съответно съобщават за 2 случая на НЯ, водещи до отнемане (Водород/кислород: 1 полипнея и 1 сърдечна недостатъчност; Кислород: 1 агрипния и 1 дискомфорт от измама), без статистическа разлика. Всички нежелани реакции бяха разрешени с прекъсване на лечението и симптоматично лечение. Не са наблюдавани забележими промени при физикалните прегледи, жизнените показатели, чернодробната и бъбречната функция. Не са докладвани смъртни случаи и дефекти на оборудването през периода на изследването.

Маса в пълен размер

Дискусия

Доколкото ни е известно, това е първото многоцентрово, рандомизирано, контролирано проучване, изследващо ефикасността на смес от водород/кислород при пациенти с AECOPD. Нашето директно сравнение с кислородната терапия, която се използва широко в AECOPD, установи по-добрата ефикасност на терапията с водород/кислород за подобряване на дихателната функция за лечение на AECOPD. Междувременно анализът на безопасността показа, че терапията с водород/кислород има приемлива поносимост.

Доказано е, че дългосрочната домашна кислородна терапия подобрява преживяемостта при пациенти с ХОББ [ 25 , 26 ]. Въпреки това, кислородната терапия при екзацербации на ХОББ може да бъде както полезна, така и вредна [ 27 ]. Преди това Liu et al. са предложили хипотеза, че водородът може да бъде уникално, ефективно и специфично лечение за ХОББ, поради своите специални предимства [ 28 ]. Тук е разработен нов генератор на водород/кислород за изследване на ефекта на сместа водород/кислород върху AECOPD. Най-поразителното откритие от това проучване е, че вдишването на смес от водород/кислород е по-добро от самото кислород при пациенти с AECOPD. Лечението на основните симптоми на ХОББ, като задух, кашлица и храчки, е важна цел на лечението [29]. Затова използвахме докладвания от пациентите инструмент за оценка BCSS, за да определим терапевтичния ефект върху симптомите на пациента. Вследствие на това подобренията от изходното ниво в резултата по BCSS са по-добри при пациенти, получаващи смес водород/кислород, в сравнение само с кислород. Освен това, през целия период на изследване, терапията с водород/кислород е довела до по-значително продължително намаляване на BCSS резултата от кислородната терапия. Междувременно, според тенденцията за постепенно подобряване на симптомите, ние предположихме, че терапевтичният ефект на сместа водород/кислород може да бъде свързан с общото време и дозата на вдишване на водород, което предполага, че е необходим оптимизиран дизайн с градиент на времето за вдишване и дозата . По-вълнуващо е, че не е наблюдаван период на плато в тенденцията за подобряване на симптомите по време на цялото проучване, особено при пациенти, получаващи терапия с водород/кислород. В допълнение, след коригиране на основните остатъчни объркващи променливи за основния резултат, мултивариантният анализ допълнително потвърди, че интервенцията е независим рисков фактор за значително подобрение при пациенти с AECOPD (OR = 0,033, 95% CI 0,009–0,117,p  <0,001, Допълнителен файл 2 : Фиг. S1), което показва, че терапията с водород/кислород е защитна за подобряване на AECOPD. Като цяло, това явление предполага, че терапията с водород/кислород може да има по-голям потенциал за подобряване на симптомите на AECOPD. Поради това са наложителни по-нататъшни изследвания с оптимизиран курс на лечение, както и дългосрочно проследяване.

В допълнение, CAT като специфичен за кашлица въпросник за качество на живот е използван за оценка и наблюдение на кашлицата при пациенти [ 30 ]. По-доброто подобрение в CAT резултата след вдишването на смес от водород/кислород подкрепи нашия първичен анализ, което допълнително показва превъзходството на терапията с водород/кислород. По същия начин, резултатите от предишно проучване при трахеална стеноза показаха, че вдишването на смес от водород/кислород намалява инспираторното усилие, което допълнително подкрепя нашето настоящото изследване [ 19]. Въпреки това, по отношение на проучвателните крайни точки, както белодробната функция, оксигенацията и киселинно-алкалния баланс са сравними в две групи по време на периода на лечение. Всъщност многобройни доказателства разкриват терапевтичните ефекти на водорода при различни модели на болести по животните и хора и междувременно показват, че водородът е сравним с традиционните терапевтични газови режими, включително кислород и сероводород [ 31 ], които се състоят от нашите настоящото изследване. По този начин можем да заключим, че терапията с водород/кислород има потенциала да бъде ново и ефективно лечение на ХОББ.

Най-впечатляващото откритие от настоящото проучване е превъзходството на терапията с водород/кислород при пациенти с AECOPD, придружено от приемлив профил на безопасност и поносимост. Молекулните свойства на водорода могат да обяснят защо сместа водород/кислород е по-добра от кислорода самостоятелно при терапията на AECOPD. Спекулирахме, че неговото превъзходство в подобренията на ключовите симптоми на AECOPD може да се дължи на неговите физически свойства, противовъзпалителни, антиоксидантни и характеристики на бърза клетъчна дифузия [ 28 ]. На първо място, водородът има сходни физически характеристики с газообразния хелий, следователно, вдишването на водород би имало подобни ефекти върху намаляването на съпротивлението на дихателните пътища. По-рано беше съобщено, че водородът/кислородът може да намали инспираторното усилие бързо за 100 s [ 19]. Съответно, ние предположихме, че ранните подобрения на симптомите се дължат главно на физическите свойства на водорода, при които ниската му плътност може да намали съпротивлението на потока в дихателните пътища и от своя страна да намали работата на дишането. Впоследствие неговите биологични функции, включително противовъзпалително, антиоксидантно действат за няколко часа, като допълнително насърчават подобряването на симптомите. Механично, възпалението и оксидативният стрес (ОС) участват в патогенезата на екзацербациите на ХОББ [ 32 , 33 , 34 ]. Смята се, че дисбалансът между оксидативния стрес и антиоксидантния капацитет играе важна роля в развитието и прогресията на ХОББ [ 35]. По този начин потискането на възпалителния отговор, оксидативния стрес и антиоксидантните терапии е логичен подход към лечението на ХОББ [ 36 , 37 , 38 ]. Пациентите с ХОББ показват повишено производство на оксиданти, като водороден пероксид (H ₂ O ₂ ) в дихателните пътища и това производство на оксидант се увеличава допълнително по време на обостряния [ 39 ]. H ₂ O ₂ може да се превърне в много реактивен ·OH в присъствието на каталитично активни метали [ 40 ], докато ·OH е основната причина за окисляването и разрушаването на биомолекулите чрез директна реакция или чрез задействане на верижната реакция на свободните радикали [ 41]. Предишно проучване показа, че водородът не променя клетъчните нива на O ₂ · ⁻ и H ₂ O ₂ , но значително намалява нивата на ·OH, това означава, че водородът е достатъчно мек нито да наруши метаболитните редокс реакции, нито да повлияе на ROS, които функционират в клетъчна сигнализация [ 16 ]. По-рано е доказано, че водородът намалява възпалителните фактори, оксидативния стрес и реактивните кислородни видове при пациенти с ревматоиден артрит и свързани заболявания [ 42 , 43 ]. Проучванията върху животни също така предоставят доказателства за противовъзпалителното и антиоксидантно действие на водорода при различни заболявания, като белодробна хипертония и ХОББ [ 44, 45 ]. Като цяло, неговото благоприятно противовъзпалително и антиоксидантно действие в дихателните пътища може да обясни превъзходните ефекти върху хода на симптомите по време на обостряне на ХОББ. Освен това, водородът е малка молекула с характеристики на бърза клетъчна дифузия, която може лесно да се разсее в тялото и клетките [ 46 ], което може да допринесе за бързото действие на тези ефекти. Въпреки това, това обяснение не може да бъде потвърдено от настоящото проучване, тъй като не сме измервали нивата на тези възпалителни и окислителни фактори по време на периода на лечение. Освен това, освен че водородът може да бъде заместител на хелия за намаляване на съпротивлението на дихателните пътища, вълнуващото е, че водородът може да е в състояние да реши неудобството и високата цена на хелия на практика.

Свързаните с лечението нежелани реакции очевидно са област от основна загриженост, когато се обмисля разработването на нов терапевтичен режим. В това проучване установихме, че и двата режима на терапия с водород/кислород и кислород представят приемлив профил на безопасност и поносимост. Въпреки че приблизително повече от 60% пациенти са имали НЯ в две групи, по-голямата част от НЯ са леки или умерени по тежест. Най-честите нежелани реакции от терапия с водород/кислород са инфекция на горните дихателни пътища и хипокалиемия, които също са резултат от терапия само с кислород. По същия начин повечето от тези нежелани реакции са били известни и също са докладвани в проучване за терапия с хелий/кислород [ 15 ]. Всъщност, както се съобщава в други публикации, тези нежелани реакции като хипокалиемия, гадене, повишено отделяне на газове в червата и т.н. се появяват често при лечението на ХОББ [47 , 48 ], които не са изключителни за терапията с водород/кислород. Резултатите показват, че водородът няма да увеличи риска от AE при лечението с AECOPD. Трябва да се отбележи, че всички нежелани реакции са контролирани, поносими и всички отзвучават скоро с прекъсване на лечението и симптоматично лечение. Освен това, никакви забележими промени в лабораторните тестове и физикалните изследвания предполагат, че прилагането на водород не пречи на жизнените показатели и соматичната функция, което е в съответствие с резултатите от предишни проучвания [ 19 , 49]. По-важното е, че забелязахме, че свързаните с устройството нежелани реакции са редки и само няколко събития във всяка група, което показва, че и двете устройства са достатъчно безопасни. Като цяло, от гледна точка на безопасността, и двата терапевтични режима имат приемлива безопасност, което предполага, че водород/кислород, произведен от водород/кислороден генератор, може да се вдишва безопасно при пациенти с AECOPD. Ние смело спекулираме, че терапията с водород/кислород може да бъде алтернатива на дългосрочната кислородна терапия у дома.

Въпреки че това проучване показа важни открития, то има и няколко ограничения. Първо, липсата на контролен дизайн с хелий/кислород за това изпитване е потенциална критика. Всъщност използването на кислород като контрол беше обмислено, тъй като устройствата, произвеждащи хелий, не са били използвани при AECOPD терапия в Китай. Междувременно промяната на гласа, причинена от вдишването на хелий, би нарушила двойно-слепия дизайн. По този начин, като се има предвид, че определеният ефект на кислорода при ХОББ [ 50 , 51], медицински кислороден концентратор беше избран като положителна контрола чрез унифициране на външния вид на устройството. Второ, експлозивният риск от това устройство беше основна грижа за това изпитание. Този проблем обаче е адекватно тестван. Чрез тестване в затворено пространство максималната концентрация на водород е 0,8% след 2 часа непрекъсната работа, което е далеч под границите на експлозия на водорода във въздуха (4%) [ 19]. Също така, относително краткият период на проучване е ограничение на това проучване, което може да не оцени дългосрочната полза от терапията с водород/кислород. В допълнение, проучването има относително малък размер на извадката. Но дори и така, проучването има достатъчна мощност, за да достигне предвидената цел за първичната крайна точка. По този начин мащабните изпитания са в ход или са планирани въз основа на констатациите в това проучване.

Заключение

В първото до момента изпитване на терапия с водород/кислород за лечение на AECOPD, в сравнение с кислород, вдишването на смес от водород/кислород доведе до по-значително подобрение на симптомите на AECOPD, включително задух, кашлица и храчки, с приемлив профил на безопасност и поносимост. Констатациите предполагат, че терапията с водород/кислород е осъществима и се понася добре от пациенти с AECOPD, като има потенциал да се използва като алтернативно спешно управление на AECOPD.