Ефекти от приемане на водородна вода при метаболичен синдром

Въведение

Разпространението на метаболитния синдром се счита за нарастваща епидемия в страните по света и се характеризира с различни медицински състояния, включително висцерално затлъстяване, хипергликемия, инсулинова резистентност, хипертония и дислипидемия. ¹ Последствията от това състояние увеличават риска от сърдечно-съдови и неврологични заболявания и повишена смъртност. Неговата патофизиология е свързана с окислително-редукционна дисрегулация, прекомерно възпаление и смущения в клетъчната хомеостаза. ² Няма одобрено лекарство за предотвратяване или лечение на метаболитен синдром. Понастоящем се препоръчват промени в диетата и начина на живот, включително ограничаване на калориите и упражнения, и ако се прилагат, могат да бъдат ефективни. ³Въпреки това, стресовете от ежедневието, липсата на време и достатъчната мотивация често се посочват като причини, които пречат на хората да правят достатъчно модификации, докато не развият симптоми. Независимо от това, дори след появата на симптоми, много от тях все още не правят необходимите промени и като последствие развиват свързаните с тях заболявания, които иначе биха могли да бъдат предотвратени. ⁴

Молекулно водород (Н ₂ газ) е доказана за намаляване на оксидативния стрес, подобряване на клетъчната функция и намаляване на хронично възпаление, ⁵ много от които са свързани с патологията и етиологията на метаболитен синдром и свързаните с него заболявания. ¹ Молекулярният водород модулира трансдукция на сигнала, каскади на протеиново фосфорилиране, генна експресия, автофагия, експресия на miRNA, както и има важни метаболитни ефекти. ^5 , 6 Н ₂ може да индуцира Keap1 / Nrf2 сигналния път, ⁷ насърчаване митохондриална биогенезата, ⁸ и цитозащитно митохондриална разгъната протеин отговор. ⁹ Н ₂е предложено да действа като миметично упражнение и редокс адаптоген чрез активиране на хорметични пътища. ¹⁰

Вдишването на Н ₂ газ потиска мозъчно увреждане, индуцирано от оклузия на средната церебрална артерия при плъхове, ¹¹ и подобрена когнитивни резултати и понижено увреждане на мозъка при пациенти с остър мозъчен инфаркт. ¹² В допълнение, Н ₂ газ, разтворен във вода, за да Н ₂ -обогатена вода (HRW) също е показано, че имат терапевтичен и ергогенни ефекти в предклинични и клинични проучвания ^10 , 13 , като например, леки когнитивни увреждания, ¹⁴ метаболитен синдром, ¹⁵ и субмаксимални упражнения. ^{10 , 16 , 17} Освен това, както беше прегледано наскоро, ⁵молекулярният водород може да е нов подход за лечение на сърдечно-съдови заболявания. Например, както е илюстрирано в неотдавнашния преглед, ⁵ H ₂ отслабва индуцираното от радиация сърдечно заболяване и увреждането на миокардната исхемия-реперфузия при плъхове чрез намаляване на възпалението, апоптозата, саркоплазмен и оксидативен стрес и чрез регулиране на микроРНК и автофагия. ⁵ В АроЕ упоени мишки, поглъщане на HRW предотвратява развитието на атеросклероза, ¹⁸ и Н ₂ и защитен срещу предизвикан от лекарства сърдечна хипертрофия и дисфункция. ^19.

Въпреки това, повечето проучвания с HRW са проведени като се използва относително ниски концентрации на Н ₂ . ²⁰ Например, началото на проучване в миши модел на болестта на Паркинсон ²¹ предполага, че ниско Н на ₂ концентрация (≈40 цМ) може да бъде толкова ефективен, колкото по-висока Н ₂ концентрация (≈800 цМ). Въпреки това, дори тази висока Н ₂ концентрация не е достатъчно висок, за да доведе до откриваеми повишаване на мозъка Н ₂ концентрация. ²² впоследствие Установено е, че Н ₂ индуцирана секреция на стомашна неврозащитен грелин, които, като втори месинджър, медиирано невропротективните ефекти на HRW. ^22.Механизмът обаче изглежда по-сложен, тъй като защитните ефекти на HRW все още се наблюдават в модел на грелин-KO мишки на болестта на Паркинсон. ²³ Въпреки това, изглежда, че по-висока концентрация на Н ₂ е поне толкова ефективен, колкото и често по-ефективни от, нисша Н ₂ концентрация. Например, е доказано, че висока концентрация на водород, произведен чрез магнезиев е по-ефективен от ниска концентрация Н ₂ съдържа в алкална дейонизирана вода в смекчаващи неалкохолен мастен черен дроб заболяване (NAFLD) в мишки, хранени с богата на мазнини диета. ²⁴По същия начин, в рандомизирано контролирано пилотно проучване при пациенти с NAFLD, открихме, че HRW с висока концентрация значително намалява чернодробните мазнини, измерено чрез двойно ехо магнитно резонансно изображение. ²⁵ В допълнение, добавките с HRW с висока концентрация при жени с наднормено тегло на средна възраст значително намаляват процента на телесните мазнини и намаляват нивата на инсулин на гладно. ²⁶ В допълнение към H ₂концентрацията е важна, продължителността на употреба също е важно съображение. Въпреки че HRW е проучен при пациенти с потенциален метаболитен синдром до 10 седмици, нито едно проучване не е определило ефекта в дългосрочен план (24-седмичен), HRW с висока концентрация при тази популация. Въпреки способността на водорода привидно да индуцира хормеза и следователно потенциално да предизвика неблагоприятни ефекти, няма проучвания нито върху клетки, животни, нито при хора, дори при много високи дози, където са докладвани явни неблагоприятни ефекти. ¹⁰ Поради това оценихме ефектите от 24-седмичната интервенция с висококонцентрирана HRW върху телесния състав, липидните профили в кръвта и биомаркерите на възпалението при мъже и жени с метаболитен синдром.

Методи и теми

Шестдесет субекти от индийска етническа принадлежност (30 мъже и 30 жени; на възраст 43,2 ± 10,0 години) с метаболитен синдром са наети да участват в това двойно заслепено, плацебо контролирано интервенционно проучване. Субектите са участвали в това проучване, ако са изпълнили поне три от петте критерия за включване, включително прехипертония / хипертония (систолично кръвно налягане [BP]> 130 mmHg и / или диастолично BP> 85 mmHg), преддиабет / диабет (глюкоза на гладно> 110 mg / dL), централно затлъстяване (обиколка на талията [WC]> 90 cm за мъже и WC> 80 cm за жени) и дислипидемия (липопротеин с висока плътност [HDL] <40 mg / dL за мъже и <50 mg / dL за жени; триглицериди [TG]> 200 mg / dL). Критериите за изключване включват рак, хронична дизентерия, инфекция с човешки имунодефицитен вирус, инсулт, миокарден инфаркт, бременност или използване на контрацептиви, и други хронични заболявания. Проучването е проведено в Морадабад, Индия и всички участници са наети чрез разпространение на брошури, местни вестници и съобщения на таблата за съобщения в болницата. Етичното разрешение е получено от етичния комитет на болница Hallberg и Научноизследователския институт (Moradabad), като изпитването е регистрирано в Института за контрол на наркотиците в Индия (Регистрация на клинично изпитване № 2018/03/012487) Писмено информирано съгласие беше получено от всички участници и изпитанието беше проведено в съответствие с Декларацията от Хелзинки и това изявление беше добавено към методите. Етичното разрешение е получено от етичната комисия на болница и изследователски институт Hallberg (Moradabad), като изпитването е регистрирано в Института за контрол на наркотиците в Индия (Регистрация на клиничното изпитване № 2018/03/012487). Писмено информирано съгласие беше получено от всички участници и изпитанието беше проведено в съответствие с Декларацията от Хелзинки и това изявление беше добавено към методите. Етичното разрешение е получено от етичната комисия на болница Hallberg и Научноизследователския институт (Moradabad), като изпитването е регистрирано в Института за контрол на наркотиците в Индия (Регистрация на клинично изпитване № 2018/03/012487). Писмено информирано съгласие беше получено от всички участници и изпитанието беше проведено в съответствие с Декларацията от Хелзинки и това изявление беше добавено към методите.

Първоначален период на наблюдение от една седмица е използван за получаване на изходни клинични показатели и биохимични данни ( Таблица 1 ), без да бъдат открити разлики между HRW и плацебо групата. След това субектите бяха рандомизирани по двойно сляп начин или за интервенция (HRW), или за плацебо група чрез компютърно генерирани произволни числа. Всички субекти бяха помолени да поддържат еднакъв начин на живот по време на проучването. Освен това данните за приема на храна, тютюн и алкохол и физическата активност са получени от диетични дневници и оценени от диетолог. Данните бяха събрани отново след 24 седмици от интервенцията. HRW с висока концентрация се приготвя чрез таблетки, произвеждащи водород (HRW Natural Health Products Inc., New Westminster BC, Канада), докато плацебото се приготвя, както е описано по-рано ^16 ,25 с последната плацебо напитка, подобна на вкус, разтваряне и външен вид на HRW. Участниците консумираха 1 таблетка 3 пъти дневно в 250 ml 12-18 ° C вода. Те бяха посъветвани да пият продукта на един дъх веднага щом таблетката приключи разтварянето на гладно / сутрин. Този метод на Н ₂ приложение ще осигури> 5.5 милимола Н ₂ / ден. Концентрацията на молекулен водород, произведени чрез тези таблетки се определя чрез Н ₂ Анализ (Las Vegas, USA) чрез газова хроматография (SRI 8610С, Калифорния, САЩ).

Таблица 1 Изходни характеристики на участниците в проучването на индийската етническа принадлежност. Стойностите са средни ± SD

Лабораторните данни са получени след бързо нощуване (10–12 часа) от 08:00 до 09:00 часа. Височината беше измерена с помощта на измервателна стойка след сваляне на обувки. Теглото на тялото се измерва в бельо след сваляне на обувки. Обиколката на талията е измерена с антропометрична лента като най-голямата хоризонтална обиколка между илиачния гребен и крайбрежния ръб. Обхватът на бедрата беше измерен при най-голямата обиколка на нивото на по-големите трохантери. Сърдечната честота се измерва чрез аускултация в продължение на 5 минути в покой в ​​легнало положение. Глюкозата на гладно на гладно се измерва след гладуване през нощта. Реактивните вещества с тиобарбитурова киселина (TBARS), малоновият диалдехид (MDA), диеновият конюгат, витамин Е и С, нитрат и ангиотензин-конвертиращият ензим се измерват с колориметрични методи с помощта на UV-VIS спектрофотометър (Electronics Corporation of India, Ltd). Гликозилираният хемоглобин (HbA1c) се анализира чрез HPLC, използвайки DIO машина (Bio-Rad Laboratories, Inc, Hercules, CA). Кръвната захар на гладно, липидните профили и С-реактивният протеин (CRP) се определят от комплектите Pictus 500 Diatron (Medicon Hellas SA, Gerakas, Гърция). Туморният некротичен фактор-алфа (TNF-α) и интерлевкин 6 (IL-6) се анализират с ензимно-свързан флуоресцентен тест на машини на Vidas (Vidas Biomerieux, Marcy I’Étoile, Франция). Коефициентите на вариация на тези маркери между и вътре в анализа са показани в Тумор некротизиращият фактор-алфа (TNF-α) и интерлевкин 6 (IL-6) се анализират с ензимно свързан флуоресцентен анализ на машини на Vidas (Vidas Biomerieux, Marcy I’Étoile, Франция). Коефициентите на вариация на тези маркери между и вътре в анализа са показани в Тумор некротизиращият фактор-алфа (TNF-α) и интерлевкин 6 (IL-6) се анализират с ензимно свързан флуоресцентен анализ на машини на Vidas (Vidas Biomerieux, Marcy I’Étoile, Франция). Коефициентите на вариация на тези маркери между и вътре в анализа са показани вТаблица 2 .

Таблица 2 Коефициенти на вариация на измерените биомаркери (CV)

Броят на наетите участници беше в съответствие с минимален размер на извадката (n = 48), изчислен чрез анализ на мощността (G * Power 3.1, Университет Хайнрих Хайне, Дюселдорф, Германия), с размер на ефектите зададен на 0.30, вероятност за алфа грешка 0.05, мощност 0,80 за две групи и две измервания на резултатите от проучването. Данните за базовите данни на субекта бяха анализирани с помощта на двустранен t -тест с две проби . Използван е двупосочен смесен модел ANOVA с повтарящи се мерки (взаимодействие между лечение и време), адаптиран към възрастта и пола, за да се установи дали съществуват значителни разлики между отговорите на пациентите във времето на интервенцията. Статистическата значимост е определена на P ≤ 0,05. Всички стойности се отчитат като средна стойност ± SD. Данните бяха анализирани с помощта на програмата SPSS (версия 21.0) (SPSS Inc., Чикаго, IL, САЩ).

Резултати

Всички субекти са завършили проучването и двете интервенции се понасят добре, без лошо докладвани ефекти. HRW повлия благоприятно на всички резултати при 24-седмично проследяване в сравнение с плацебо ( P <0,05), с изключение на TBARS, маркер за липидна пероксидация ( P = 0,309) ( Таблица 3 ). Други маркери на окисление (MDA, D-конюгат) намаляват, докато витамините Е и С се увеличават в групата на HRW. Това беше придружено от значително намаляване на HR, BMI и WHR след намеса на HRW ( P <0,05). HRW индуцира значително намаляване на общия холестерол с приблизително 18,5 mg / dL ( P <0,05) и нивата на триглицеридите с ~ 47 mg / dL ( P<0,05). Глюкозата на гладно също се понижава след 24-седмична намеса на HRW от 121,5 ± 61,0 mg / dL на 103,1 ± 33,0 mg / dL, с придружаващо 12% намаление на HbA1C ( P <0,05). Освен това, HRW значително отслабва възпалителните маркери, като TNF-α, IL-6 и CRP ( P <0,05).

Таблица 3 Промени в състава на тялото и биохимичните променливи от изходно ниво до 24 седмици. Стойностите са средни ± SD

Дискусия

Неконтролираният метаболитен синдром увеличава риска от сърдечно-съдови заболявания. Например рисковите фактори, които са свързани с метаболитен синдром, играят причинителни роли в развитието на атеросклероза, което допълнително води до коронарна артериална болест, инсулт и миокарден инфаркт. ²⁷ Атеросклерозата се развива, когато LDL холестеролът инфилтрира субендотелното пространство и се окисли, което насърчава възпалението и последващата миграция и трансформация на съдовите гладкомускулни клетки. ²⁸Този процес се засилва допълнително в присъствието на хипергликемия поради увеличеното образуване на напреднали гликирани крайни продукти (AGEs), когато редуциращият край на молекулите на глюкозата реагира и се комбинира с протеини и създава протеиново омрежване. AGEs допълнително насърчават възпалението, окисляването и клетъчното увреждане, допринасяйки за сърдечно-съдови заболявания. ²⁸ Съответно, в нашето проучване ние определихме дали високата концентрация на HRW ще подобри различните биомаркери на метаболитния синдром, които небрежно участват в развитието на сърдечно-съдови заболявания, а именно дислипидемия (HDL, LDL, VLDL, TG), възпаление (TNF-α, IL- 6, CRP), оксидативен стрес, (MDA, TBARS, диенови конюгати, витамини Е и С,) и хипергликемия (глюкоза, HbA1c).

В това проучване установихме, че 24-седмична интервенция с висококонцентрирана HRW подобрява няколко биомаркери на кардиометаболитно здраве при мъже на средна възраст и жени с метаболитен синдром, включително BMI, WHR, HR в покой, кръвни липиди и глюкоза, възпаление и редокс хомеостаза. Благоприятните промени в холестерола в кръвта трябва да се тълкуват внимателно, тъй като абсолютната промяна е относително ниска и HDL намалява с ~ 1,3 mg / dL. HDL холестеролът се счита за полезен поради ролята му в обратния транспорт на холестерола. ²⁹ Съотношенията на общия холестерол или триглицеридите към HDL обаче са по-добри предиктори за сърдечно-съдови заболявания, отколкото общия холестерол, като по-ниските съотношения корелират с по-ниския риск от сърдечни заболявания. ³⁰Тъй като установихме, че HRW значително понижава общия холестерол (с ~ 18,5 mg / dL), съотношението на общия холестерол към HDL благоприятно намалява с ~ 7,2%, докато в групата на плацебо остава същото. По същия начин, съотношението на риска от триглицериди към HDL благоприятно намалява с 22,9% в групата на HRW, но остава приблизително същото в групата на плацебо. Нашите данни също показват, че HRW по същество е понижил средното ниво на глюкоза от горния диапазон до долния диапазон на преддиабетните критерии, което също е придружено от 12% намаление на HbA1C.

Тези благоприятни промени в холестерола и глюкозата се потвърждават с няколко несъответствия в няколко предишни клинични проучвания. Например, Song et al съобщават, че HRW, доставяйки 0,5 милимола H ₂ / ден, в продължение на 10 седмици при пациенти с потенциален метаболитен синдром намалява общия серумен холестерол и LDL-C нива, подобрява HDL функцията и редокс състоянието (например повишена серумна супероксидна дисмутаза [ SOD] и намален MDA) и намалено възпаление (напр. Серумен TNF-α). ³¹Въпреки това, докато нашето проучване показа значителни подобрения в ИТМ, WHR и глюкозата на гладно, тяхното проучване отчете само потенциална, макар и незначителна тенденция към намаляване на тези параметри. По същия начин, по-ранно рандомизирано, плацебо контролирано, кръстосано проучване при пациенти с диабет тип 2 или нарушен глюкозен толеранс показва, че поглъщането на HRW (~ 0.6 милимола / ден) леко подобрява холестерола, значително намалява маркерите на оксидативен стрес (напр. 8-изопростани в урината) ) и повишен серумен SOD. ³² Въпреки това, за разлика от нашето проучване, няма статистически значими промени нито в ИТМ, CRP, HbA1c, нито в кръвната захар на гладно. Може би по-високата доза H ₂и по-голямата продължителност на нашето проучване в сравнение с тези проучвания може да обясни разликите. Освен това субектите в нашето проучване са имали значително по-високи изходни нива на глюкоза (~ 122 mg / dL срещу 108 mg / dL). И накрая, макар и да не е тествано в нашето проучване, предишното проучване ³² съобщава, че при 4 от 6 пациенти с нарушен глюкозен толеранс HRW нормализира оралния глюкозен толеранс и че 1 час нивата на инсулин в плазмата са значително увеличени в сравнение с изходното ниво. ³²

Отворено 8-седмично проучване върху 20 пациенти с потенциален метаболитен синдром демонстрира, че HRW (~ 1 милимол H ₂ / ден) повишава нивото на SOD с 39% и намалява TBARs с 43%. ¹⁵Въпреки че в нашето проучване не е установено намаляване на TBARS, ние открихме намаляване на по-специфичния маркер за липидна пероксидация MDA, както и повишени нива на витамини С и Е, което колективно предполага, че HRW благоприятства модулацията на окислителните процеси. Подобно на нашето проучване, откритото проучване разкри, че HRW намалява общото съотношение на холестерола към HDL с 13%. В нашето проучване обаче основната промяна е намаляването на общия холестерол, докато при отвореното проучване това е увеличение на HDL холестерола. Освен това, за разлика от нашите открития, HRW не намалява ИТМ, триглицериди или кръвна глюкоза на гладно. Нивото на триглицеридите и глюкозата на гладно обаче е значително по-високо при субектите в нашето проучване в сравнение с тези в откритото проучване (~ 143 mg / dL срещу 190 mg / dL; съответно 88 mg / dL срещу 122 mg / dL) . Отново,₂ и по-голямата продължителност на времето.

Основните молекулярни механизми, които медиират тези ефекти, предизвикани от HRW, се нуждаят от допълнително проучване. Въпреки това, Н ₂ очевидно влияе на метаболизма и биоенергетика. ³³ Например, по-рано демонстрирахме, че лечението с HRW повишава концентрацията на митохондриален коензим Q9, което подобрява функцията на митохондриалната дихателна верига (т.е. комплекс I и комплекс II) и последващо увеличаване на миокарда на производството на АТФ при плъхове. ^34 , 35 В друго проучване при мишки, които нямат лептинов рецептор, и при нормални мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, HRW намалява оксидативния стрес, намалява мастните чернодробни отлагания и намалява плазмените нива на глюкоза, инсулин и триглицериди. Този ефект е сравним с 20% ограничение на калориите. ³⁶HRW увеличава енергийните разходи, измерени чрез консумация на кислород и индуцира чернодробния хормон, фибробластен растежен фактор 21 (FGF-21), който стимулира разхода на мастни киселини и глюкоза. ³⁶ В стрептозотоцин-индуциран диабет тип 1 мишки, Н ₂ индуцира транслокация на глюкозен транспортер 4 чрез активиране на фосфатидилинозитол-3-ОН киназа (PI3K), протеин киназа С (РКС) и АМР-активирана протеин киназа (АМРК). ³⁷

Това проучване демонстрира, че HRW предизвиква значителни подобрения в клинично значимите показатели на кръвни биомаркери и биометрични данни при субекти с метаболитен синдром. В сравнение с предишни изследвания, то може също така показват, че високи дози Н ₂ са по-ефективни от по-ниски дози най-малко в метаболитен синдром. Необходими са обаче повече дозозависими проучвания в тази област. Освен това при тълкуването на нашето проучване трябва да се имат предвид няколко ограничения. Извършихме анализ само през последните 24 седмици, вместо при 4-седмични проследявания, което ни попречи да открием важни временни промени в различните параметри. Също така не сме изследвали зависими от пола или възрастта ефекти, които може да са важни, тъй като метаболитните параметри се влияят както от пола, така и от възрастта. ³⁸Освен това, въпреки че субектите са били инструктирани да консумират HRW на празен стомах, не сме могли да гарантираме, че това се е случило. Може да има разлики в биологичните ефекти на Н ₂ , ако HRW се поглъща с или без прием на храна, тъй като след поглъщане на нормални влакна от диетата, бактериални производството на Н ₂ газ значително се увеличава. ³⁹ И накрая, не сме измерили временните промени или фармакокинетиката на H ₂ в кръвта и дъха на участниците. Следователно, предложените молекулярни механизми, демонстрирани in vitro или при проучвания върху животни, могат да се различават от тези в нашето проучване, тъй като клетъчният H ₂концентрацията може да бъде значително различна. Бъдещите изследвания трябва да се изследва дали има полов диморфизъм отговори на Н ₂ терапия, молекулярните механизми на Н ₂ при физиологично релевантни H ₂ концентрации, и сравняване на ефектите на различни дози, продължителност и методи на прилагане (например питейна срещу вдишване ).

Заключение

В заключение, резултатите от нашето изследване показват, че добавки с висока концентрация HRW произведени чрез Н ₂ продуциращи таблетки подобрява телесния състав, благоприятно модулира киселина и глюкозния метаболизъм на мастни и подобрява възпаление и редокси хомеостаза при пациенти с метаболитен синдром. Следователно, дългосрочното лечение с богата на водород вода с висока концентрация може да се използва като адювантна терапия за намаляване на характеристиките на метаболитния синдром. Обаче е необходимо по-голямо проспективно клинично изпитване за допълнително определяне на биологичните ефекти на HRW при тази субектна популация.