Водородът: нова възможност при лечението на човешки заболявания

Review Article | Open Access

Volume 2020 |Article ID 8384742 | https://doi.org/10.1155/2020/8384742

Mengling Yang, Yinmiao Dong, Qingnan He, Ping Zhu, Quan Zhuang, Jie Shen, Xueyan Zhang, Mingyi Zhao, “Hydrogen: A Novel Option in Human Disease Treatment”, Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2020, Article ID 8384742, 17 pages, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/8384742

Водородът: нова възможност при лечението на човешки заболявания

Менглинг Янг , 1 Инмяо Донг , 1 Цинан Хе , 1 Пинг Чжу , 2 Куан Жуан , 3 Джи Шен , 1 Сюеян Джан , 4 и  Минги Жао1

Академичен редактор: Лучано Сасо
Получено21 март 2020 г.
Преработен06 юни 2020
Прието13 юли 2020 г.
Публикувано08 септември 2020 г.

Резюме

H 2 е показал противовъзпалителна и антиоксидантна способност в много клинични изпитвания и приложението му се препоръчва в най-новите китайски нови насоки за лечение на коронавирусна пневмония (NCP). Клиничните експерименти разкриват изненадващата констатация, че H 2 газът може да предпази белите дробове и извънбелодробните органи от патологични стимули при пациенти с NCP. Потенциалните механизми стоящи в основата на действието на Н 2 газ не са ясни. Н 2газът може да регулира противовъзпалителната и антиоксидантната активност, енергийния метаболизъм на митохондриите, стреса на ендоплазмения ретикулум, имунната система и клетъчната смърт (апоптоза, автофагия, пироптоза, фероптоза и циркаден часовник, наред с други) и има терапевтичен потенциал за много системни заболявания . Тази статия се прави преглед на първоначалните проучвания и най-новите клинични приложения на H 2 газ в мултиорганна заболявания система за установяване на стратегии за клинично лечение на различни заболявания.

1. Въведение

Молекулярният водород (H 2 ) е най-лекият химичен елемент в земната атмосфера. Н 2 често е смесен в газови бутилки за дълбоководни водолазите да дишат, за предотвратяване на декомпресия и азот болест [ 1 ]. При бозайниците Н 2 се произвежда спонтанно от чревни бактерии в процеса на анаеробен метаболизъм, за да произвежда енергия и се ензимно катаболизира от хидрогеназите, за да осигури електрони.

Терапевтични приложения на Н 2 са описани за първи път през 1975 г. Dole и сътр. съобщава, че хипербаричният водород причинява значителна регресия на тумори при мишки с кожен плоскоклетъчен карцином [ 2 ]. Въпреки това, хипербарна Н 2 не е клинично осъществим вариант, и Н 2 е физиологично инертен газ, който не изглежда да реагира с активни вещества, включително кислород газ, в клетки на бозайници. Така, Н 2 се възприема като нефункционален и се пренебрегва клинично.

През 2007 г. потенциални терапевтични ползи от Н 2 са описани. Ohsawa et al. открито, че Н 2 има селективни антиоксидантни свойства, които защитават срещу мозъка исхемия / реперфузия (I / R) нараняване и удар от специално неутрализиране на хидроксилни радикали ( ⋅ OH) и пероксинитрит (ONOO-), но не супероксиден анион радикал ( ⋅ О 2 -) , водороден прекис (H 2 O 2 ) и азотен оксид (NO) [ 3 ]. Докладът генерира световно внимание и насоченост H 2в центъра на вниманието на терапевтичните медицински изследвания на газовете. Много изследвания, използващи клетъчни, животински и клинични експерименти в различни биомедицинска области са изследвали терапевтични и профилактични ефекти на Н 2 . Колективните данни показват, че Н 2 е важен патофизиологичен регулаторен фактор с антиоксидантно, противовъзпалително и антиапоптотично действие върху клетките и органите [ 4 – 6 ]. Тя е толкова удобно да се използва, че Н 2 може лесно да се прилага по различни начини, включително вдишване, инжектиране на Н 2 -обогатена физиологичен разтвор (часа), за пиене Н 2 -обогатена вода (ОО), къпане в HW, и използване HRS капки за очи. Също така, производството на чревен H 2от бактерии може да се увеличи чрез перорално приложение на акарбоза и лактулоза. Liu и неговите колеги демонстрират, че концентрацията на водород достига пик от 5 минути след перорално и интраперитонеално приложение и само за 1 минута след интравенозно приложение [ 7 ].

Започвайки на 31 декември 2019 г. в Ухан, Китай, болестта и пневмонията, наречена коронавирусна болест-2019 (COVID-19), причинена от тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), се разраства и се превръща в пандемия. Седмото издание на китайското клинично ръководство за диагностика и лечение на пневмония на COVID-19 (7 -мо издание), издадено от Китайската национална здравна комисия, препоръчва вдишването на кислород, смесен с водороден газ (33,3% O 2 и 66,6% H 2 ), довеждайки H 2 в челните редици на съвременните медицински терапевтични газови изследвания.

Превантивните и терапевтични ефекти на Н 2 са интензивно изследвани за различни патологични процеси. В този преглед обобщаваме най-скоро публикуваната литература, свързана с употребата на H 2 при заболявания на дихателната, сърдечно-съдовата, нервната, храносмилателната, репродуктивната, пикочната, двигателната и сензорната системи, както и за лечението на метаболитен синдром и рак. Ние също обсъждат накратко някои известни механизми стоящи в основата на действието на Н 2 . Надяваме се, че тази информация ще увеличи разбирането на терапевтичните дейности на H 2 и информира бъдеще H 2 -базирани терапии.

2. Механизми на действието на H 2

За да се обясни напълно превантивни и терапевтични ефекти на Н 2 , биологични ефекти и възможните механизми са обобщени на Фигури 1 и 2 .

Фигура 1 
Биологични ефекти на H 2 . H 2 проявява селективни антиоксидантни и противовъзпалителни действия и може да регулира ER стреса, митохондриите и имунната функция. Н 2 селективно scavenges ⋅ ОН и ONOO-, регулира Nrf-2 и НО-1, и подтиска експресията на провъзпалителни и възпалителни цитокини, включващи TNF- α , NF-кВ κ В, INF- γ , Fas, FasL, IL-1 α , IL-1 β , IL-6, IL-8 и IL-10, както и понижава регулиращите ER фактори, свързани със стреса, които включват GRP78 и TRAF2. Н 2 намалява MIR-210 и активира OXPHOS в митохондриите. И накрая, Н 2 увеличава CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg клетки и поддържа баланса Th1 / Th2.
Фигура 2 
Различни ефекти на Н 2 на клетъчна смърт. Дейности на Н 2 включват инхибиране на апоптоза, и регулирането на автофагия, циркадианния часовник, ferroptosis и pyroptosis.
2.1. Противовъзпалителен ефект на H 2

Противовъзпалителното действие на Н 2 вече е съобщено в много изследвания. В ранния етап на възпаление, Н 2 може да намали инфилтрацията на неутрофили и М1 макрофаги, и освобождаването на провъзпалителни фактори от потисне експресията на междуклетъчната клетъчна адхезионна молекула-1 (ICAM-1), колония-стимулиращ фактор гранулоцит-макрофаг ( GM-CSF) и гранулоцитен фактор, стимулиращ колонията (G-CSF) [ 4 ]. Н 2 може също така да инхибира експресията на провъзпалителни цитокини, по време на развитието на възпаление и е разкрит в много животински модели за намаляване на свръхекспресията на началото на провъзпалителни цитокини, като интерлевкин (IL-) 1 β , IL-6, IL-8 , IL-10, фактор на туморна некроза-алфа (TNF-α ) [ 8 ], интерферон-гама (INF- γ ) и късни проинфламаторни цитокини, като високомобилен групов белтък-1 протеин (HMGB1) [ 9 ]. Tanaka и колеги [ 10 ] проведоха анализ на генния масив на белодробни присадки от донори плъхове, предварително обработени с водородна вентилация. Авторите описани, че предварителното третиране с Н 2 очевидно повишава експресията на два протеина стрес-отговор: топлинен шок протеин А5 (HSPA5) и двойна специфичност фосфатаза 1 (DUSP1). Кодираният от HSPA5 протеин HSP70 има противовъзпалителни и антиапоптотични свойства. DUSP1 може да потисне прекомерната автофагия чрез инактивиране на митоген-активирани протеинкинази (MAPK), за да облекчи възпалителния отговор. Следователно, ние предполагаме, че H2 може да регулира положително експресията на протеини със стрес отговор и да подобри противовъзпалителната способност на органите. Друго проучване [ 11 ] показа вентилация с 2% Н 2 във въздуха значително намалява нивата на иРНК от началото на растежа отзивчив ген-1 (EGR-1) и хемокин (CC мотив) лиганд 2 (CCL2), което предполага, че Н 2 кутия повлияват развитието на възпалението чрез регулиране на транскрипцията на провъзпалителни регулаторни фактори и хемокини. При много заболявания, като възпаление на дихателните пътища и церебрална исхемия, свръхчувствителността от тип I, причинена от активирането на мастоцитите, ще влоши конгестията на тъканите и отока [ 12 , 13 ]. Н 2инхибира възпалителния отговор на организма, като инхибира Th2 реакцията, за да намали и активирането на мастоцитите [ 14 ]. Н 2 може също така да се регулира чрез регулиране на възпаление физиологичната пътека на Т клетки. Например, лечението с водород може да инхибира свръхактивирането на имунната система чрез възстановяване на загубата на регулаторни Т-клетки (Tregs) [ 15 ] и облекчава възпалението, като предотвратява активирания от хемокин-медииран Т-клетъчен хемотаксис. Ефектите регулирането на Н 2 на програмирана клетъчна смърт, оксидативен стрес, и митохондриалната функция са тясно свързани с възпалителния отговор. Въпреки това, противовъзпалителният ефект на водорода не може да бъде надценен. По-добре би било да се използва като допълнителна терапия.

2.2. Регулиране на оксидативния стрес

Много изследвания са установили антиоксидантната активност на H 2 . Наскоро обаче проучване [ 16 ] показа, че водородът може бързо и леко да повиши 8-хидрокси-2 – деоксигуанозин (8-OHdG) в урината, маркер за оксидативен стрес, до сходно ниво като увеличението, причинено от упражнения. Индуцираното от упражнения генериране на реактивни кислородни видове (ROS) е от решаващо значение за адаптацията на клетките, а краткосрочното излагане на ниски нива на ROS може да предпази невроните от оксидативен стрес, който иначе би бил летален [ 5 ]. Н 2 може да действа като mitohormetic ефекторна да посредничи благоприятните ефекти върху организма чрез hormetic механизми [ 16 ].

Антиоксидантният ефект на H 2 се отразява главно в няколко аспекта. Н 2 за първи път е установено, че елиминира директно хидроксилни радикали и пероксинитрит. В сравнение с традиционните антиоксиданти, като супероксиддисмутаза (SOD), каталаза и α- токоферол, H 2 може лесно да проникне в биофилмите и не влияе на нормалната метаболитна редокс реакция поради малкото си молекулно тегло и антиоксидантната активност, която селективно засяга само най-силните оксидант [ 17 ]. Н 2 може да повиши експресията на хем оксигеназа-1 (НО-1) антиоксидант чрез активиране на ядрения фактор еритроидни 2-свързаното фактор 2 (NRF-2), който е нагоре регулиране молекула на НО-1. Н 2може също така да регулира ROS директно или като регулатор на газ-медииран сигнал. Освен това, чрез регулиране нагоре експресията на SOD и глутатион (GSH), и се потисне експресията на NADPH оксидазата (NOX2) [ 18 ], H 2 може значително да намали ROS. Друго проучване [ 19 ] показа, че Н 2 главно блокове на фосфорилиране на ASK1 и неговите веригата сигнални молекули р38 МАРК или с-Jun N-терминалната киназа (JNK), но не производството на ROS от NADPH оксидаза.

Ефектите върху верижната реакция на свободните радикали на липидната пероксидация могат да бъдат друг важен механизъм на антиоксидация на водорода. Тъй като Otha et al. докладвано на 5-ия симпозиум на медицинския молекулярен водород в Нагоя, Япония, през 2015 г., че излагането на ниска концентрация на водород причинява необичайно окисление на фосфолипидите [ 20 ], много изследвания са установили, че H 2 може да предпази клетките от пероксидация на липиди и мастни киселини [ 21 , 22 ]. Освен това, Н 2 може да намали експресията на миелопероксидаза (МРО) [ 23 ] или намаляване митохондриална оксидоредуктаза активност [ 21 ] и се стабилизира митохондриалния мембранен потенциал [ 24], така че да се подобри увреждането на тъканите, причинено от оксидативен стрес.

2.3. Регулиране на стреса на ендоплазматичния ретикулум

Натрупването на разгънат протеин в ендоплазмения ретикулум (ER), причинено от патологичен стрес, може да предизвика ER стрес. Zhao et al. [ 18 ] Наблюдава се, че водород инхалация значително намалява ER стрес-свързан протеин и облекчава тъканно увреждане на миокарда I / R нараняване и по-късно е установено, че смес от Н 2 и О 2 може да блокира ендоплазмения ретикулум стрес чрез PKR-като ER локализиран eIF2 α киназа-еукариотен инициационен фактор 2 алфа-активиращ транскрипционен фактор 4 (PERK-eIF2 α -ATF 4), изискващ инозитол ензим 1-X-кутия свързващ протеин 1 (IRE 1-XBP1) и ATF 6 пътища. Изследване на връзката между H 2 и ER стреса при плъхове с I / R увреждане установи, че H 2индуцирано намаление на Grp78 и TNF рецептор-свързани фактор 2 (TRAF2) експресия [ 25 ], което предполага, че защитните ефекти на Н 2 на инфаркт на I / R нараняване са свързани с намалена ER стрес.

2.4. Регулиране на митохондриите

Натрупването на ROS може да предизвика освобождаването на калций от ER, което води до деполяризация на митохондриите и загуба на потенциала на митохондриалната мембрана [ 26 ]. Отрицателната регулация на ROS и инхибирането на програмираната клетъчна смърт от H 2 спомагат за поддържането на структурата и функцията на митохондриите. Съобщава се [ 27 ], че третирането с водород може да блокира отварянето на митохондриални пропускливи пори в невроните по време на невродегенеративно заболяване. Въпреки това, дали Н 2 може индиректно блокиране на тези пори чрез намаляване на производството на ROS или действа директно е неясно. Ранни проучвания [ 28] показа, че HRS модерира структурно увреждане на митохондриите и едновременно намалява микроРНК- (miR-) 210 в хипоксично-реперфузионната нервна тъкан. Последните проучвания обаче показват, че увеличаването на miR-210 в увредените тъкани може да бъде компенсаторно действие за поддържане на клетъчната функция и намаляване на производството на ROS [ 29 , 30 ]. Дали Н 2 може директно да инхибира MIR-210 или косвено намаляване това чрез облекчаване на възпаление и остава неясно.

Увреждането на митохондриите, причинено от оксидативен стрес, е важна причина за много невродегенеративни заболявания. Ранните клинични експерименти с болестта на Паркинсон [ 31 ] показват, че Н 2 може значително да подобри невродегенеративните симптоми с терапевтичен ефект, сравним с този на терапията с донер с нонергот. Това не може да се обясни с антиокислително действие на Н 2 , и по този начин се предполага, че Н 2 могат да насочват митохондрии за подобряване на енергийния метаболизъм на клетките. Наблюдението, че Н 2 лечение значително подобрява нивото на SH-SY5Y АТР и Δψ м невробластома [ 32 ] е индикация, че Н 2 лечението може да повиши енергийния метаболизъм в митохондриите чрез активиране на окислителното фосфорилиране.

Наблюденията на запазените структурни характеристики споделени между hydrogenases и комплекс I енергийно превръщане предизвикани предположението, че Н 2 може да служи едновременно като редуктор и окислител [ 24 ]. Хипотетичният функцията на Н 2 в ректификация митохондриалния електронен поток може да обясни продухвателен ефект на ROS и способността да се подобри малко оксидативен стрес.

2.5. Ефектите на водорода върху имунната система

Основният ефект на H 2 върху имунната система е да се намали производството на имунни активни вещества. Данните сочат, че Н 2 релефи възпаление в някои автоимунни заболявания, включително ревматоиден артрит (RA) [ 33 , 34 ], дерматомиозит [ 35 ], и псориазис [ 36 ]. Въпреки това, дали Н 2 пряко влияе на имунните клетки или органи, остава неясна. Последните проучвания са установили, че Н 2 може да облекчи нарушена регулация Th1 / Th2 баланс и може да повлияе на броя на Т-регулаторни клетки (Tregs). Н 2 първо се съобщава за възстановяване на загуба Treg в модел на плъх на хроничен панкреатит [ 15] и по-късно е доказано, че увеличава CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg клетки и значително намалява увреждането на носната лигавица при животни с алергичен ринит, което може да е вторично за възстановяването на баланса Th1 / Th2 [ 37 ]. Съобщава се за регулиране на Tregs при церебрални I / R модели [ 28 ]. Това може да бъде причинено от повишаване на регулацията на фактора на туморна некроза-бета 1 (TNF- β 1) и понижаване на регулирането на miR-21 или miR-210. Н 2 може също да се активира пероксизом пролифератор-активиран рецептор-гама коактиватор-1 алфа (PGC-1 α ), за да повлияе на някои видове Т-клетки [ 38 ]. Механизмите за специфични основните въздействието на Н 2 на имунни клетки остават да бъдат определени.

2.6. Ефекти на Н 2 на клетъчна смърт
2.6.1. Профилактика на апоптозата

Апоптозата е форма на програмирана клетъчна смърт, характеризираща се с свиване на клетките, образуване на апоптотично тяло, кариорексис и кондензация на хроматин. Апоптозата може да бъде предизвикана както от вътрешни, така и от външни сигнали. H 2 показва антиапоптотични ефекти чрез нагоре или потисне фактори, свързани с апоптоза. Н 2 инхибира експресията на проапоптотични фактори, В-клетъчен лимфом-2-свързана X-протеин (Вах), каспаза-3, каспаза-8 и каспаза-12 и регулира антиапоптотични фактори, В-клетъчен лимфом-2 (Bcl- 2) и В-клетъчен лимфом – изключително голям (Bcl-xl) [ 6 ]. Освен това, Terasaki и колеги съобщават, че Н 2 може низходящо регулиране на генната експресия на проапоптотично Вах и инхибира транслокацията на митохондрии от неизвестен механизъм [39 ]. Н 2 може също така да инхибират апоптоза чрез активиране на фосфатидилинозитол-3-киназа / протеин киназа В (PI3K / AKT) и Янус киназа 2 / сигнал трансдюсер и активатор на транскрипция 3 (JAK2-STAT3) сигнални пътища в плъхове с миокардна исхемия-реперфузия нараняване (MIRI) [ 40 , 41 ], както и намаляване на регулирането на сигналния път p38 MAPK при модели на плъхове с остра белодробна дисфункция, индуцирана от липополизахарид (LPS-) [ 42 ] и мозъчна исхемия-реперфузия (CIRI) [ 43 ]. Интересното е, че Wang et al. наскоро откри, че H 2 инхибира растежа, миграцията и инвазията на клетъчните линии на рак на белия дроб A549 и H1975 и насърчава клетъчната апоптоза, което предполага, че H2 може да играе решаваща роля при лечението на рак на белия дроб [ 44 ]. Li et al. също разкрива апоптоза-индуциращия ефект на Н 2 на KYSE-70 хранопровода плоскоклетъчен карцином човешки клетки [ 45 ]. Така, Н 2 може да предпази нормални клетки от увреждане и подтискане на ракови клетки.

2.6.2. Автофагия

Въпреки че активирането на автофагията може да поддържа енергийния баланс на клетките чрез разграждането на макромолекулни вещества, прекомерната автофагия или свързаният с автофагия стрес, предизвикан от стресови стимули, ще влоши възпалителното увреждане в тъканите и органите. Н 2 играе двойна роля в регулирането на автофагията. Съгласно регулирането на H 2 , автофагията може да се активира, когато агрегацията на протеини стане токсична и блокирана, след като прекомерната автофагия причини увреждане на тъканите. Zhuang et al. [ 46 ] показа, че Н 2лечението понижи експресията на фосфомамална мишена на рапамицин (p-mTOR) / mTOR и p62 в третирани с LPS невроглиални клетки и увеличи експресията на фосфо-AMP-активирана протеин киназа (p-AMPK) / AMPK, лека верига 3 (LC3) II / LC3 I, задействащ рецептор, експресиран върху миелоидни клетки 2 (TREM-2), и Beclin-1, за да активира автофагията и да отслаби невроинфламацията при сепсис. Гуан и др. [ 47 ] разкрива, че Н 2 може да подобри хроничен интермитентен хипоксия-индуциран бъбречно увреждане чрез намаляване ER стрес и индуциране автофагия чрез инактивиране оксидативен стрес-зависима р38 и JNK MAP кинази. Н 2 може също да инхибира автофагия от потисне NF-кВ κB, Beclin-1 и MAPK и регулиране на сигналните пътища HO-1, mTOR и LC3B. Zhang et al. [ 42 ] установи, че наситеният водороден разтвор облекчава лекуваното с LPS увреждане на белия дроб и значително намалява експресията на свързани с автофагия протеини, включително LC3 и Beclin-1 (), което предполага, че водородният физиологичен разтвор може да предпази белодробната тъкан от прекомерна автофагия. Наситеният водороден разтвор може да предотврати прекомерна автофагия, като елиминира прекомерните свободни радикали, намалява концентрацията на свободни радикали в белодробната тъкан и насърчава експресията на mTOR. HO-1 може да функционира като ендогенен цитопротективен протеин, за да подпомогне предотвратяването на оксидативен стрес и прекомерна клетъчна автофагия. Н 2 може да увеличи тъкан експресията на НО-1 чрез насърчаване на експресията на ядрената еритроиден 2-свързаното фактор 2 (Nrf2) [ 48 ].

Толцоподобните рецептори (TLR) могат да бъдат потенциална цел за H 2 в регулацията на автофагията. TLR4, ключов фактор за разпознаването на вирусни и бактериални фактори, може да бъде активиран от LPS, за да предизвика автофагия на макрофагите [ 49 ]. Инхибирането на LPS-индуциран възпалителен отговор от Н 2 опори спекулациите че TLR може да бъде потенциален път на водород индуцирана автофагия.

2.6.3. Пироптоза

Пироптозата е програмиран от възпалението път на клетъчна смърт, който предпазва многоклетъчните гостоприемници от инвазивни патогени, включително микробни инфекции [ 50 ]. Каспаза-човек и мишка каспаза-1, човешка каспаза-4 и каспаза-5 и мишка каспаза-11 действат като основни активатори на пироптозата. Докато пироптозата обикновено е полезна за гостоприемника, прекомерната пироптоза може да доведе до сепсис и септичен шок. Въпреки, че няма експериментални данни да обясни връзката между H 2 и път pyroptosis, че е възможно, че регулирането на някои възпалителни фактори и ядрени фактори от Н 2 ще пречат на задействането на pyroptosis, или поне да се намали pyroptosis свързана с възпаление . В едно проучване [ 51 ], вдишване на 2% Н2 намалява експресията на каспаза-1, ключов фактор за активиране на пироптоза. Физическото разкъсване на клетки, причинено от пироптоза, води до освобождаване на провоспалителните цитокини IL-1 β и IL-18, докато предварителната обработка с водород може значително да намали нивото на тези цитокини [ 52 ]. Н 2 Показано е също, да се регулира експресията на Atg7, което инхибира pyroptosis [ 53 ]. Предполага се, че HMGB1 [ 54 ] и IFN- γ [ 50 ] са необходими за активиране на пироптоза, зависима от каспаза-11. Отрицателния ефект от Н за 2 на експресията на тези два фактора могат да защитават клетките от pyroptosis. Н 2е в състояние да блокира експресията на каспаза-3 [ 55 ], която служи едновременно като активатор на апоптоза, а също така блокира пироптозата чрез разцепване на газдермин D [ 56 ]. Съществуват двупосочни кръстосани препратки между каспаза-3, произведена при апоптоза и каспаза при пироптоза. Механизмът на тази препратка остава неясен.

Вирусът на човешкия имунен дефицит (ХИВ) може да ускори изчерпването на CD4 + Т клетки чрез интерферон-гама индуцируем протеин 16- (IFI16-), предизвикана от пироптоза [ 50 ]. По този начин регулирането на пироптозата чрез H 2 може да бъде потенциален механизъм за лечение на ХИВ пристрастяване.

2.6.4. Фероптоза

Фероптозата е форма на регулирана клетъчна смърт, предложена от Dixon et al. [ 57 ] през 2012 г. Фероптозата е придружена от летално зависимо от желязо натрупване на липидни хидропероксиди. Въпреки че не е предстояла лабораторна проверка, все още можем да предположим, че водородът може да попречи на ферроптозата, за да облекчи възпалителната некроза на тъканите и органите в патологично състояние, предвид голямото припокриване между регулацията на водорода и пътищата на ферроптоза. Добре установено е, че водородът има отрицателен регулаторен ефект върху ROS. Предполагаме, че най-критичният редокс дисбаланс в процеса на ферроптоза ще бъде елиминиран с водород; по този начин, ферроптозата ще бъде блокирана. В допълнение, Н 2е в състояние да блокира MAPK пътищата, които трябва да предотвратят изчерпването на редуциращите вещества, причинени от железни йони и ROS [ 58 ]. Неотдавнашно проучване [ 59 ] показа, че HMGB1, който може да бъде регулиран чрез водород [ 9 ], може да действа като положителен регулатор на фероптозата по пътя RAS-JNK / p38.

Активността на HO-1 може да се увеличи с водород. HO-1 е потенциален източник на вътреклетъчно желязо и скорошно проучване [ 60 ] демонстрира, че дефицитните на HO-1 бъбречни епителни клетки са по-чувствителни към ферроптозата, което показва, че свободното желязо, произведено от HO-1, не насърчава самата ферроптоза и че HO-1 има антифероптотичен ефект. Ефектите на водорода върху ферроптозата обаче не винаги могат да бъдат инхибиторни. Например, miR-9, възпалителна miRNA, която се регулира надолу с водород, може да намали появата на ферроптоза [ 16 ]. Механизмът, в основата на който действа водородът върху ферроптозата, предстои да бъде напълно изяснен.

Някои от противовъзпалителните и антиоксидантните механизми на водорода са подобни на тези на GPX4 [ 61 ]. И двете молекули имат отрицателни ефекти върху образуването на липиден пероксид и NF- κ B. Комбинацията от водород и GPX4 активатор може да осигури ново решение за лечение на възпаление и други заболявания, медиирани от липидна пероксидация.

2.6.5. Циркаден часовник

Циркадният часовник се отнася до ендогенен осцилатор, който контролира 24 часа физиологични, метаболитни и поведенчески процеси. Този часовник е особено важен за поддържането на хомеостазата [ 62 ]. Чревната микробиота, която редовно произвежда водороден газ в процеса на енергийната анаеробна ферментация [ 63 ], претърпява дневни колебания в състава и функциите си [ 64]]. При хората количеството произведен водород варира в зависимост от индивида и времето на деня. Wilking и сътр. предполага, че циркадната регулация на експресията на протеини играе важна роля в клетъчния отговор на оксидативен стрес; те стигнаха до извода, че нивата на страничните продукти на оксидативен стрес, като увреждане на протеини или липидна пероксидация, също се колебаят с циркадна ритмичност, което показва циркадни колебания на реакциите на оксидативен стрес. По този начин тази ритмичност на нивата на антиоксиданти може да се използва за по-прецизно насочване на ROS, за да предложи по-добра защита на клетките [ 65]. Тъй като антиоксидантната активност на H2 е широко проверена, ние предполагаме, че H2 може да упражнява отрицателен регулаторен ефект върху ROS чрез регулиране на циркадния ритъм, но все още няма доказателства за това как H2 участва в регулирането на циркадния ритъм.

3. Превантивно и терапевтично приложение на H 2

Н 2 има превантивни и терапевтични ефекти върху различни системни заболявания (Таблица 1 ).

маса 1 
Механизми на Н 2 в няколко системни заболявания.
3.1. Ефекти на водорода върху дихателната система

Седмото издание на китайски Клинична Ръководство за COVID-19 Пневмония диагностика и лечение (7 -то издание) , издадено от Китай Националната здравна комисия препоръчва вдишването на O 2 се смесва с H 2 . Препоръката признава ефикасността на водорода при лечението на респираторни заболявания. Последният преглед обобщени няколко изследвания на SARS-CoV-2 и посочи, че възможността, че H 2 може да се облекчи SARS-CoV-2 инфекция въпреки че засяга клетъчни отговори [ 66 ]. Антивирусната ефикасност и безопасност на H2 при лечението на пациенти с NCP са привлекли вниманието на изследователите в завършени или продължаващи многоцентрови клинични проучвания. Гуан и др. [ 67] доказа, че вдишването на смесен газ H 2 / O 2 ефективно подобрява дихателните симптоми, особено диспнея, както и тежестта на заболяването без наблюдавани странични ефекти. Друг многоцентров RTC (ChiCTR2000030258) има за цел да провери ефикасността и безопасността на смесения газ H 2 / O 2 . Поради малкото си молекулярно тегло, водородът в вдишаната газова смес може да намали съпротивлението на дихателните пътища, да увеличи дисперсията на кислорода и да увеличи потока на кислород. COVID-19 може да провокира възпалителна буря чрез прекомерно активиране на имунната система, причинявайки тежки възпалителни увреждания на белите дробове и извънбелодробната тъкан, което е и основната причина за смъртта [ 68 ].

Проучване, включващо 41 пациенти с NCP, показва, че пациентите в интензивното отделение показват значително по-високо ниво на възпалителни фактори, които включват IL-2, IL-7, IL-10 и TNF- α и че повечето от тези фактори могат да бъдат регулирани надолу чрез водород [ 69 ]. Предполагаме, че прилагането на водород може да намали риска от възпалителна буря и по този начин да предотврати тежки последици. Много пациенти с NCP се нуждаят от терапия с помощта на вентилатор. Възпалителните промени в дихателната система правят белодробната тъкан податлива на индуцирано от вентилатора увреждане на белите дробове (VILI), дори при нисък дихателен обем [ 70 ]. Вентилационна с 2% H 2 е доказано, за да може да регулира низходящо мРНК за провъзпалителни медиатори като TNF- α , IL-1 β, Egr-1 и CCL2 и индуцирани антиапоптотични гени, включително Bcl-2 и Bcl-xL. Това е в съответствие с хистопатологични резултати, които показват, че възпалителна клетъчна инфилтрация и бронхиална епителен апоптоза са подобрени в VILI мишки след Н 2 лечение. Н 2 има потенциал за защита на човешки белодробни тъкани от VILI както и чрез своята противовъзпалително, антиоксидант, и антиапоптотични ефекти [ 11 ]. Освен това водородът може също така да увеличи повърхностноактивните протеини, за да предотврати по-нататъшно увреждане на белите дробове [ 11]. Едно проучване съобщава, че сканирането на компютърна томография на гръдния кош, извършено на ранен етап при пациенти, които в крайна сметка се развиват при тежка инфекция, разкрива множество малки сенки на люспи и интерстициални промени, което предполага, че белодробната фиброза влияе върху прогнозата на заболяването. Съобщава се, че HRS обръща епително-мезенхимния преход (EMT) и предотвратява белодробната фиброза чрез инхибиране на оксидативния стрес и увеличаване на експресията на Е-кадхерин [ 71 ].

Водородът също има потенциал да предпазва белодробните тъкани от белодробна хипертония [ 72 ], сепсис [ 73 ], увреждане на вдишването на дим [ 74 ], хеморагичен шок и реанимация [ 75 ] и други токсични вещества / събития. При животинските модели водородът също влияе на астма и хронична обструктивна белодробна болест [ 76 ].

3.2. Ефекти на водорода върху нервната система

Безброй форми на необратими увреждания, възникващи при заболявания на нервната система, често се причиняват от невроинфламация, прекомерен оксидативен стрес, митохондриална дисфункция и клетъчна смърт. Терапевтичните ефекти на водорода върху нервната система са проверени в животински модели и клинични проучвания. Съобщава се, че водородът може да намали загубата на допаминергични неврони и да подобри нигростриаталната дегенерация на миши модел на болестта на Паркинсон (PD) след лечение с 6-хидроксидопамин [ 77 ] и 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрахидропиридин [ 78 ]. Неотдавнашно клинично изпитване показа, че HW може да подобри общата оценка на скалата за унифицирана оценка на болестта на Паркинсон за PD [ 31]. Ранните клинични проучвания разкриват, че водородът подобрява PD чрез антиоксидация. По-нови изследвания установиха, че водородът може леко да увеличи оксидативния стрес или да действа като изправител на митохондриалния електронен поток и да подобри PD чрез регулиране на митохондриалната енергия [ 24 ] или чрез хорметични механизми. Чрез хорметични механизми, H 2 ще симулира напрегнато упражнение, за да генерира леко увеличение на ROS, което ще предизвика хормезиса и след това ще активира Nrf2, NF- κ B пътищата и реакциите на топлинен шок за защита на невроните и други тъкани [ 16 ]. Водородът също подобрява когнитивната функция при пациенти с Алцхаймер в клинично изпитване [ 79]. Колективните констатации показват безопасността и ефективността на водорода при лечението на невродегенеративни заболявания.

Доказано е също, че водородът защитава нервната система на плода или новороденото. В две проучвания на случаи, бременни жени, които са се заразили с COVID-19, показват висока честота на раждане на плодове с вътрематочен дистрес, което води до по-висока честота на перинатални хипоксично-исхемични мозъчни увреждания [ 77 , 78 ]. Констатациите показват необходимостта от мерки за предотвратяване на новородената енцефалопатия или намаляване на новородения неврологичен дефицит за бременни жени, заразени с COVID-19. Н 2 може да инхибира активирането на провъзпалителни цитокини, микроглия [ 79 ], и 8-хидрокси дехидрогеназа (8-OHdG) [ 80] за намаляване на оксидативното увреждане и невровъзпалението в мозъка на плода при животински модели. Защитните ефекти са проверени от клинични изпитвания. Хипокампална щети, причинени от I / R нараняване в матката на 7 ден след раждането е Съобщава се подобри за бременни жени, които са били лекувани с ТВ и е свързано с намаляване на 4-хидрокси кетон и 8-OHdG [ 81]. Наличните данни подкрепят възможността водородната терапия да може да защити плодовете на бременни жени, заразени с COVID-19. В допълнение, водородът може също да предпази от увреждане на гръбначния мозък и различни мозъчни наранявания, причинени от исхемия, хипоксия, травма и кръвоизлив. Клинично проучване на пациенти, страдащи от мозъчен инфаркт, съобщава, че вдишването на водород подобрява резултатите от изображенията, резултатите от Националния институт по здравен инсулт, използвани за количествено определяне на тежестта на инсулта, и оценките на физическата терапия въз основа на индекса на Бартъл [ 82 ]. Модел на плъх на субарахноидален кръвоизлив разкрива влиянието на водорода при намаляване на неврологичния дефицит [ 83 ] и увреждането на ендотелните клетки [ 84 ]. При плъхове водородът може също да облекчи невропатичната болка [85 ] след увреждане на гръбначния мозък и може да подобри невротоксичността [ 69 ].

3.3. Ефекти на водорода върху сърдечно-съдови заболявания

С ускоряването на урбанизацията и стареенето на глобалните общества рискът от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) се увеличи. Световната здравна организация класира ССЗ като водеща причина за смърт в световен мащаб, отчитайки 17,5 милиона смъртни случая годишно. Две на всеки пет смъртни случая в Китай се дължат на ССЗ, което надвишава смъртността поради рак или други заболявания [ 86 ]. Въпреки това, повечето клинични изпитвания до момента не са успели ефективно да предотвратят и лекуват ССЗ. По този начин се изискват спешно нови терапии.

През последното десетилетие много основни и клинични проучвания предоставиха доказателства в подкрепа на мнението, че лечението с H 2 предпазва от ССЗ и подобрява сърдечната функция. Ohsawa et al. открива, че консумацията на HW в продължение на 6 месеца намалява нивото на оксидативен стрес и обема на атеросклеротичните лезии, получени от натрупване на макрофаги при мишки с аполипопротеин Е (ApoE – / – мишки) [ 87 ]. Икетани и др. наскоро разкри, че непрекъснатото приложение на HW при мишки с дефицит на липопротеини с ниска плътност (LDL) намалява броя на ендотелните клетки в атерома, изразяващ факторите на стареене p16INK4a и p21, както и потискане на инфилтрацията на макрофагите и TNF- αекспресия в атерома, което предполага, че съдовото стареене може да бъде потиснато от HW [ 88 ]. Друго изследване показва повишен поток медиирано разширение на високо-H 2 група, в която осем мъжки и женски пият HW съдържащ 7 ррт Н 2 , което показва, че Н 2 може да предпази васкулатурата от срязване стрес получен ROS, който е вреден [ 89 ].

В допълнение към лечението на атеросклероза, H 2 намалява MIRI, което се отнася до сърдечна лезия, която се развива при възобновяване на потока на богата на кислород кръв след период на исхемия и която обикновено се случва по време на остър миокарден инфаркт или операция на открито сърце [ 40 , 90 ]. Скорошна поредица от проучвания на Li et al. установи, че HW инхибира апоптозата на кардиомиоцитите чрез активиране на сигналните пътища PI3K / AKT и JAK2-STAT3 и може също да намали нивото на оксидативен стрес в миокардната тъкан чрез повишено регулиране на експресията на ядрения еритроид 2, свързан фактор 2 / елемент на антиоксидантен отговор (Nrf2 / ARE) сигнален път, който облекчава I / R нараняване в изолирани сърца на плъхове [ 39 , 40 , 91]. Други проучвания показват, че интраперитонеалното инжектиране на HW преди реперфузия значително намалява концентрацията на малондиалдехид (MDA) и размера на инфаркта, както и намалява миокардния 8-OHdG и нивата на TNF- α и IL-1 β в зона с рискови зони [ 92 , 93 ]. Освен това Qian et al. описва водородно-медиираната защита на дегенерацията на миокарда поради радиационно-причинена вреда при плъхове [ 94 ]. Показано е, че лечението с HRS подобрява съдовата дисфункция, включително аортна хипертрофия и ендотелна функция, при спонтанно хипертонични плъхове чрез намаляване на оксидативния стрес, възстановяване на барорефлексната функция, запазване на митохондриалната функция и повишаване на бионаличността на азотен оксид [95 ]. В друго проучване интраперитонеалното приложение на HRS подобри хемодинамиката и обърна хипертрофията на дясната камера при мъжки плъхове Sprague-Dawley с белодробна хипертония, индуцирана от монокроталин [ 96 ]. Н 2 инхалация е благоприятно стратегия за намаляване на смъртността и функционален резултат на синдром postcardiac арест в модел на плъх [ 97 ]. Тези колективни открития показват потенциала на Н 2 в нови терапевтични подходи за клинично лечение на CVD.

3.4. Ефекти на водорода върху заболявания на храносмилателната система

Чернодробната исхемия-реперфузионно увреждане (HIRI) е често срещано при чернодробна хирургия и чернодробна трансплантация. Н 2 лечение подобрява Хири в черния дроб миши модел на мастни чрез намаляване на хепатоцитната апоптоза, подтискане активиране на макрофагите и възпалителните цитокини, и индуциране на НО-1 и SIRT1 експресия [ 98 ]. Вдишването на високи концентрации на водород значително подобрява функцията на черния дроб при модел на мишка HIRI чрез активиране на медиирания от А2А рецептор път PI3K-Akt [ 99 ]. Неотдавнашна поредица от проучвания също откриха, че инжектирането на HRS с портална вена при миниатюрни прасета с лапароскопски HIRI насърчава възстановяването на чернодробната функция и регенерацията на черния дроб чрез намаляване на хепатоцитната автофагия и апоптоза и инхибира стреса на ER, като се наблюдават значителни хепатопротективни ефекти [100 – 103 ]. Водородът промиване след студено съхранение се отнася до краен исхемична Н две вълни директно донорни органи екс виво. Този подход може значително да защити чернодробните присадки от IRI [ 104 ], осигурявайки потенциално ефективна стратегия за запазване на органите. Други изследвания показват, защитните ефекти на Н 2 в увреждане на черния дроб, предизвикани от паразити, [ 105 ], обструктивна жълтеница [ 106 ], шок и реанимация [ 107 ], сепсис [ 108 ], доксорубицин [ 6 ], и афлатоксин В1 [ 109]. В миши модел на неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), HW понижава регулираната от Nrf2 медиирана експресия на miR-136 чрез насочване към експресирания от майката 3 дълъг некодиращ РНК ген [ 110 ], предоставяйки обосновка за по-нататъшни клинични изпитвания. В проучване при хора HW също значително намалява натрупването на мазнини в черния дроб при дванадесет амбулаторни пациенти с наднормено тегло с NAFLD [ 111 ]. Друго проучване in vivo разкрива, че HW през устата значително намалява оксидативния стрес при пациенти с хроничен хепатит В [ 112 ]. През последните години стана широко разпространено мнението, че жлъчните киселини са хранителен хормон, сигнализиращ [ 113]. Наскоро беше доказано, че молекулярният водород участва в регулирането на метаболизма на жлъчните киселини, особено в инхибирането на окисляването на жлъчните киселини, при някои чревни бактерии [ 114 ].

Нарушаването на I / R на червата е многофакторен патофизиологичен процес с висока заболеваемост и смъртност. I / R нараняване се появява в различни клинични условия, които включват големи сърдечно-съдови операции, травми, шок и трансплантация на тънките черва [ 115 ]. Яо и сътр. наскоро отбележи, че интраперитонеално инжектиране на Н 2 атенюиран I / R-индуцирана травма на лигавицата и апоптоза на епителни клетки в мишки чрез регулиране miRNAs, по-специално чрез регулиране на MIR-199а-3P [ 116 ]. Освен това HW инхибира индуцирания от чревния I / R оксидативен стрес, апоптоза и възпаление и насърчава пролиферацията на епителни клетки при плъхове, които предпазват от чревна контрактилна дисфункция и увреждания, причинени от чревни I / R [ 117 –119 ]. Повечето гастроинтестинални микробни видове кодират генетичния капацитета да метаболизират Н 2 , което означава, че Н 2 може да повлияе на чревната бактериална състав [ 120 ], и бактериална транслокация е важна причина за множество органна дисфункция синдроми в критично заболяване. Ikeda et al. описва, че луминалното приложение на HW предотвратява чревна дисбиоза, хиперпропускливост и бактериална транслокация при миши модел на сепсис [ 121 ]. В друго проучване, вдишването на 2% Н 2 също атенюиран чревните наранявания, причинени от тежък сепсис в мъжки Nrf2 КО мишки чрез регулиране на НО-1 и HMGB1 освобождаване [ 122 ]. Освен това, проучване in vivo разкрива, че H 2вдишването подобрява прогнозата при пациенти с колоректален рак на стадий IV чрез активиране на PGC-1 α и възстановяване на изтощени CD8 + Т клетки [ 123 ].

Wang et al. Интересното е открил, че цитотоксин-свързан ген цитотоксин, фактор вирулентност на Helicobacter Pylori , че увеличава риска от рак на стомаха, могат да бъдат доставени в клетките гостоприемници от Н 2 -utilizing дихателната верига на бактерията, увеличаване на ролите на Н 2 окисляване на включват транспорт на канцерогенен токсин [ 124 ]. Въпреки това изследване показва, че Н 2 може да играе роля в повишаване на стомашната риска от рак, изобилие проучвания също показват, че Н 2 е защитен в стомашно увреждане, индуцирано от оксидативен стрес [ 125 ] и аспирин [ 126]. Franceschelli et al. установи, че електролизираната редуцирана вода, която е богата на молекулярен водород, бързо подобрява симптомите при пациенти с гастроезофагеална рефлуксна болест [ 127 ]. Н 2 лечение също се контролира степента на хроничен панкреатит [ 15 ] и остър панкреатит некротизиращ [ 128 ].

3.5. Ефекти на водорода върху заболявания на репродуктивната система

Yang et al. наскоро демонстрира с помощта на миши модел на човешки ендометриален тумор ксенотрансплантат, че HW има противотуморен ефект, който е достатъчен за инхибиране на обема и теглото на ксенотрансплантата на тумори на ендометриума чрез ROS / NLRP3 / каспаза-1 / GSDMD-медииран пироптотичен път, показващ двуфазен ефект на H 2 за рак, който включва насърчаване на смъртта на туморни клетки и защита на нормалните клетки [ 129 ]. Други автори съобщават, че Н 2 инхалация намали размера на ендометриума експланти, инхибира клетъчна пролиферация, подобрена СОД и регулира експресията на матрична металопротеиназа 9 и циклооксигеназни инхибитори 2 в модел на ендометриоза плъх [ 130 ]. HRS е ефективен при смекчаване на нараняване на яйчниците, индуцирано от I / R [ 131] и цисплатин [ 132 ]. HW подобрява серумните нива на анти-Мюлериански хормон и намалява апоптозата на клетъчната гранулоза на яйчниците при модел на преждевременна яйчникова недостатъчност на мишка, предизвикан от zona pellucida гликопротеин 3 [ 133 ]. В модел на плъхове с увреждане на гръбначния мозък HRS инхибира причинените от нараняването ултраструктурни промени в гонадотрофите, подобрява анормалната регулация на оста хипоталамус-хипофиза-тестис и по този начин насърчава възстановяването на нараняването на тестисите [ 134 ]. При облъчени плъхове HRS подобрява теглото на тестисите, размерите на тестисите, броя на сперматозоидите, подвижността на сперматозоидите и серумните нива на тестостерон [ 135 ]. HW стимулира сперматогенезата, както и повишеното производство на сперматозоиди и подвижността на сперматозоидите при мишки от различна възраст [ 136]. Въз основа на предишни проучвания, Begum et al. хипотеза, че Н 2 може да модулира вътреклетъчен МАРК сАМР и Са 2+ сигнали, участващи в производството на тестостерон хормон за подобряване на мъжкия фертилитет, причинени от дисбаланс редокси [ 137 ]. Накрая, Н 2 намалява процентът на сперматозоидите аномалии и подобрена морфология на сперматозоидите след продължително излагане на миши ниски дози радиация [ 138 ]. Колективните данни показват, че водородът може да защити както женската, така и мъжката плодовитост.

3.6. Ефекти на водорода върху заболявания на пикочната система

Острото увреждане на бъбреците (AKI) е важен рисков фактор за развитието на хронично бъбречно заболяване. Wu et al. наскоро установи, че наситеният водород облекчава индуцирания от CCL4 AKI чрез JAK2 / STAT3 / p65 сигнализиране [ 139 ]. Вдишването на богат на водород аерозол изглежда много полезно за бъбречна защита и намаляване на възпалението при септичен AKI, въз основа на наблюденията на повишени нива на иРНК на противовъзпалителни цитокини (IL-4 и IL-13) в бъбречните тъкани и повишена поляризация на макрофагите към типа М2, който генерира допълнителни противовъзпалителни цитокини (IL-10 и трансформиращ растежен фактор-бета, TGF- β ) [ 140 ]. Освен това, Н 2 може да облекчи AKI индуцирана от I / R [ 141 ], чернодробна трансплантация [ 142], изгаряния [ 143 ] и индуциран от натриев таурохолат остър панкреатит [ 144 ]. Наскоро Lu et al. демонстрира, че HW може да възстанови балансиран редокс статус и да облекчи индуцираната от циклоспорин А нефротоксичност чрез активиране на сигналния път Keap1 / Nrf2 [ 145 ]. Н 2 може да подобри бъбречна увреждане, индуцирано от хроничен интермитентен хипоксия чрез намаляване ER стрес и активиране автофагия чрез инхибирането на оксидативния стрес-зависима р38 и активиране на JNK МАРК [ 46 ]. Съобщава се също така, че HW може да инхибира развитието на бъбречна фиброза и да попречи на HK-2 клетките да преминат през EMT, медиирано през Sirt1, молекула надолу по веригата на TGF- β1. HRS значително намалява интерстициалната конгестия, оток и кръвоизлив в бъбречната тъкан, предотвратява бъбречно увреждане и насърчава възстановяването на бъбречната функция след I / R увреждане при плъхове чрез антиапоптотични и противовъзпалителни действия в бъбречните клетки [ 146 ]. Други автори описват, че HW значително намалява увеличения остатъчен обем на поствоидите при запушени плъхове и подобрява дисфункцията на пикочния мехур вследствие на запушването на изхода на пикочния мехур чрез отслабване на оксидативния стрес [ 147 ].

3.7. Ефекти на водорода върху метаболитния синдром

Метаболитният синдром е свързан с излишния прием на калории и обхваща редица медицински състояния, които включват затлъстяване, инсулинова резистентност и дислипидемия. Много изследвания са показали защитните ефекти на Н 2 в метаболитен синдром. Qiu et al. съобщава, че наситеният водород намалява общия холестерол, общия глицерид и LDL, увеличава липопротеините с висока плътност в периферната кръв и облекчава активността на изоцитратната лиаза, което предполага, че H 2 може да подобри нарушенията на липидния метаболизъм чрез инхибиране на цикъла на глиоксилната киселина [ 148 ] . Глюкоза и инсулин нива в серума са също значително по-ниски в Н 2-лечени мишки, които значително подобряват резултатите, свързани със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия [ 149 ]. Освен това, полученото от червата производство на водород, индуцирано от L-арабиноза, е имало благоприятни ефекти върху метаболитния синдром при мишки C57BL / 6J, хранени с диета с високо съдържание на мазнини [ 150 ] и е намалило оксидативния стрес и нивото на IL-1 β иРНК в периферната кръв при 16 вида 2 пациенти с диабет [ 151 ]. Лечението с Н 2 също показва положителни ефекти върху енергийния метаболизъм. През 2011 г. Kamimura et al. съобщава, че продължителната консумация на HW значително контролира мазнините и телесното тегло при db / db затлъстели мишки чрез стимулиране на енергийния метаболизъм [ 152 ]. Неотдавнашно проучване разкри, че H 2отслабено алергично възпаление при миши модел на алергично възпаление на дихателните пътища чрез обръщане на енергийния метаболитен път от окислително фосфорилиране към аеробна гликолиза [ 153 ].

3.8. Ефекти на водорода върху болестите на двигателната система

Въпреки че много проучвания са изследвали ефективността на Н 2 на различни заболявания, свързани с оксидативен стрес, малко се знае за влиянието на Н 2 на физическо натоварване оксидативен стрес. През 2012 г. Aoki et al. установи, че HW намалява нивата на лактат в кръвта и подобрява индуцирания от упражнения спад на мускулната функция при десет футболисти от мъжки пол [ 47 ]. Yamazaki et al. открито, че серумните 8-OHdG нива в H 2 лекувани състезателни коне са значително потиска, силно предполага защитен ефект на Н 2 в, ROS-медиирано увреждане упражняване индуцирана вредно тъкан [ 154]. Освен това, къпането с водород отслабва мускулното увреждане, предизвикано от упражнения, и мускулната болезненост със забавено начало, но няма ефект върху броя на периферните неутрофили, както върху динамиката, така и върху функциите на неутрофилите [ 155 ]. Тези открития подчертават, че са необходими допълнителни проучвания за изясняване на механизмите на H 2 . Вдишването на Н 2 значително намалява инфарктна зона и зона със загуба на тъканна структура, атенюиран мускулно увреждане, и засилено функционално възстановяване в модел на травма на мишката заден крайник I / R [ 156 ]. И накрая, Hasegawa et al. разкри, че Н 2 подобрена мускулна дистрофия в модел MDX мишката за мускулна дистрофия на Дюшен [ 157 ].

3.9. Ефекти на водорода върху болестите на сензорната система

Водородът има терапевтична роля за облекчаване на увреждането на някои сетивни органи, главно чрез антиоксидация. Водородът насърчава зарастването на рани в тъканите или защитни бариери, включително кожата и лигавицата. Например, предварителното вдишване на водородсъдържащ газ намалява времето за заздравяване на рани при модел на плъхове с радиационно увреждане на кожата [ 158 ]. Други автори съобщават, че Н 2 инхалация понижено областта на раната и нива на провъзпалителни цитокини в язви налягане [ 159 ]. Освен това водородът може да подобри кожните лезии при някои имунни нарушения, като пречи на имунната система или премахване на ROS [ 160 ]. HW също благоприятства процеса на заздравяване на рани на устното небце. Водородът също може да предпази слуха и зрението. Kurioka et al. [ 161] демонстрира, че вдишването на водород значително намалява загубата на външни космени клетки и подобрява реакцията на слуховия мозъчен ствол след излагане на шум, което показва защитен ефект за шум-индуцирана загуба на слуха. Доказано е, че водородът е ефективен при лечение на увреждане на роговицата, причинено от алкали [ 162 ], флуорид, хлорпикрин [ 163 ] и ултравиолетово облъчване В [ 164 ].

3.10. Ефекти на водорода върху рака

Много животински модели са установили ефикасността на водорода срещу ракови заболявания. Атрибутите на водорода включват блокиране на регулатора за хромозомна кондензация [ 43 ], някои ключови молекули в стволови [ 165 ], пролиферация [ 123 ] и ангиогенеза [ 165 ] и облекчаване на оксидативния стрес. Комбинираната терапия с водород и други нови антинеопластични лекарства, като LY294002 [ 166 ], който е инхибитор на PI3K, демонстрира голям потенциал и ефикасност. Провеждат се все повече клинични изпитвания. Неотдавнашно проучване [ 140 ] върху 82 пациенти с напреднал рак показва, че водородът може да контролира прогресията на рака и да подобри качеството на живот. Акаги [37 ] лекува 55 пациенти с колоректален карцином в стадий IV, използвайки инхалация на водород и документира засилена митохондриална активност поради активирането на PGC-1 α за намаляване на дела на крайните PD-1 + CD8 + Т клетки. Изчерпването на тези клетки е свързано с подобрена прогноза за рак [ 37 , 123 ]. Този терапевтичен ефект е потвърден и в друго проучване, проведено при един пациент с метастатичен рак на жлъчния мехур [ 167 ]. В доклад за случай през 2019 г. водородотерапията води до изчезване на метастатичните мозъчни тумори при жена с диагноза рак на белия дроб [ 168 ]. И накрая, водородът може също да намали страничните ефекти на цисплатина [ 169 ] и лъчетерапията [170 ]. Въпреки че нарастващите доказателства показват ефектите на Н2 върху облекчаването както на прогресията на рака, така и на страничните ефекти на химиотерапевтиците, Н2 терапията, прилагана при рак, е едва в зараждащ се стадий. Понастоящем публикуваните изследвания върху противораковите ефекти на H2 се фокусират главно върху белодробния рак [ 168 ], колоректалния рак [ 37 ] и глиома [ 165 ]. Остава неясно колко ракови заболявания могат ефективно да бъдат облекчени от H 2 и колко не могат да бъдат.

В момента пациенти с COVID-19 пневмония обикновено са лекувани с висок поток на чист кислород (без добавяне на Н 2 ), въпреки че ефекта на О 2 , когато свързани с Н 2 може да даде по-добри резултати [ 171 ]. Производството на слуз при тези пациенти намалява абсорбцията на O 2 , докато със смес от O 2 и H 2 бронхиолите и алвеолите на белите дробове се разширяват допълнително, оптимизирайки абсорбцията на O 2 [ 172 ]. Н 2 се използва като катализатор за ускоряване на свързването на хемоглобин с О 2 и освобождаването на хемоглобина с въглероден диоксид [ 173 ].

4. Заключения

Водородът има голям потенциал за регулиране на оксидативен стрес, възпаление, енергиен метаболизъм на органелите и програмирана клетъчна смърт. Много експерименти с животни и клинични изпитвания са установили защитните ефекти на водорода върху много органи и системи.

Изследванията в тази област са се увеличили през последните 15 години. Подробностите за специфичните молекулярни механизми на терапевтичните ефекти на водорода обаче остават неясни. Например дали водородът наистина може да се използва за регулиране на ферроптозата, пироптозата или циркадния часовник, не е известно. Тъй Н 2 не е нещо като рапамицин или левцин само ще има една посока (противоположни) ефекти на автофагия, е възможно да се регулира автофагия или апоптоза в посока специфично? Предишни проучвания ясно обясниха антиоксидантния стрес ефект на водорода. Въпреки това, някои скорошни клинични проучвания са показали, че Н 2 може да индуцира оксидативния стрес в някои случаи. Вентилация с H 2 може да предизвика леко увеличение на ROS, за да активирате Nrf2, NF-κ B пътища и реакции на топлинен шок. Н 2 производство индуциран ROS може да се наблюдава в ракови клетки. Конкретният механизъм, лежащ в основата на индуцираното от водорода повишаване на оксидативния стрес, трябва да се обясни с повече експерименти. Тези и други въпроси относно механизма на водорода трябва да бъдат допълнително проучени.

Има много фактори, които ограничават клиничната употреба на водород. Първо, водород се счита опасен при концентрации над 4%, защото такова високо ниво на Н 2 е експлозивен и може да доведе цитотоксични ефекти. Предишни проучвания показват, че концентрацията на водород трябва да се стабилизира над 2%, за да се осигури защита от остър оксидативен стрес. Въпреки това дори 2% водород не е абсолютно безопасен. Повечето клинични вентилатори са оборудвани с платинени горещи манометри, тъй като H 2 и O 2може да прегрее платинената повърхност при стайна температура. На второ място, липсват специализирани устройства, които дават възможност за администриране на ефективни концентрации на водород, като същевременно гарантират, че те са безопасни. На трето място, има малко мащабни контролирани проучвания върху хора за ефектите на водорода. Четвърто, Liu и колегите му показаха, че вдишването на Н 2 доведе до бавно повишение на Н 2 концентрация от тези, постигнати с интраперитонеално, интравенозно, или орално приложение. Въпреки това, повишени Н 2 концентрации се поддържат в продължение на поне 60 минути след инхалация. По този начин трябва да се обмисли изборът на приложение на H 2 [ 7]. В резултат на това специфичните за дозата ефекти или страничните ефекти на водорода при хората остават неясни.

Данните относно известните механизми, които са в основата на действието на водорода, показват, че водородът може да облекчи увреждането на множество органи при пациенти с NCP. Сравненията на различните модалности на водорода показват стойността на HW при ефективното лечение на такива пациенти.

Водородът е евтин и безопасен и може да се прилага по много начини. Очакваме, че тъй като мащабните клинични изпитвания потвърдят терапевтичната ефикасност и безопасност на водорода, ще бъде реализиран пълният му клиничен потенциал.

Съкращение

NCP:Нов коронавирус пневмония
Н 2 :Водород
I / R:Исхемия / реперфузия
HRS:Н 2- богат физиологичен разтвор
HW:Н 2 -богата вода
ROS:Реактивни кислородни видове
ER:Ендоплазмения ретикулум
EMT:Епително-мезенхимен преход
ССЗ:Сърдечно-съдови заболявания
NAFLD:Безалкохолна мастна чернодробна болест
AKI:Остра бъбречна травма
MDA:Малондиалдехид
Nrf2:Фактор 2, свързан с ядрения еритроид 2
PGC-1 α :Активиран от пероксизомен пролифератор рецептор-гама коактиватор-1 алфа.

Конфликт на интереси

Авторите не декларират конфликт на интереси.

Принос на авторите

Менглинг Ян и Инмяо Донг събраха литературата и изготвиха първоначалния ръкопис. Yinmiao Dong, Jie Shen и Xueyan Zhang помагаха при изготвянето на фигурите и таблицата. Qingnan He, Quan Zhuang и Ping Zhu преработиха ръкописа и редактираха езика. Mingyi Zhao беше водещият следовател. Всички автори одобриха окончателния ръкопис, както е представен, и отговарят за всички аспекти на работата. Mengling Yang, Yinmiao Dong и Qingnan Той допринесе еднакво за тази статия.

Благодарности.

Това изследване е финансирано от Националната програма за ключови изследвания и развитие на Китай (2018YFA0108700 и 2017YFA0105602), Проектите на NSFC за международно сътрудничество и обмен (81720108004), Националната фондация за естествени науки на Китай (81570279, 81974019 и 81970248), Изследванията Екипен проект на Фондация за естествени науки на провинция Гуангдонг в Китай (2017A030312007), ключовата програма на плана за научни изследвания в Гуанджоу (805212639211) и Специалния проект на програмата Dengfeng на провинциалната болница Гуандун (DFJH201812 и KJ012019119).

Препратки

  1. J. H. Abraini, M. C. Gardette-Chauffour, E. Martinez, J. C. Rostain, and C. Lemaire, “Psychophysiological reactions in humans during an open sea dive to 500 m with a hydrogen-helium-oxygen mixture,” Journal of Applied Physiology, vol. 76, no. 3, pp. 1113–1118, 1994.View at: Publisher Site | Google Scholar
  2. M. Dole, F. Wilson, and W. Fife, “Hyperbaric hydrogen therapy: a possible treatment for cancer,” Science, vol. 190, no. 4210, pp. 152–154, 1975.View at: Publisher Site | Google Scholar
  3. I. Ohsawa, M. Ishikawa, K. Takahashi et al., “Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals,” Nature Medicine, vol. 13, no. 6, pp. 688–694, 2007.View at: Publisher Site | Google Scholar
  4. M. Chen, J. Zhang, Y. Chen et al., “Hydrogen protects lung from hypoxia/re-oxygenation injury by reducing hydroxyl radical production and inhibiting inflammatory responses,” Scientific Reports, vol. 8, no. 1, p. 8004, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  5. Y. Bi, Y. Zhu, M. Zhang et al., “Effect of shikonin on spinal cord injury in rats via regulation of HMGB1/TLR4/NF-kB signaling pathway,” Cellular Physiology and Biochemistry, vol. 43, no. 2, pp. 481–491, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  6. Y. Gao, H. Yang, Y. Fan, L. Li, J. Fang, and W. Yang, “Hydrogen-rich saline attenuates cardiac and hepatic injury in doxorubicin rat model by inhibiting inflammation and apoptosis,” Mediators of Inflammation, vol. 2016, Article ID 1320365, 10 pages, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  7. C. Liu, R. Kurokawa, M. Fujino, S. Hirano, B. Sato, and X. K. Li, “Estimation of the hydrogen concentration in rat tissue using an airtight tube following the administration of hydrogen via various routes,” Scientific Reports, vol. 4, no. 1, article 5485, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  8. W. Liu, L. P. Shan, X. S. Dong, X. W. Liu, T. Ma, and Z. Liu, “Combined early fluid resuscitation and hydrogen inhalation attenuates lung and intestine injury,” World Journal of Gastroenterology, vol. 19, no. 4, pp. 492–502, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  9. Y. Yu, Y. Yang, M. Yang, C. Wang, K. Xie, and Y. Yu, “Hydrogen gas reduces HMGB1 release in lung tissues of septic mice in an Nrf2/HO-1-dependent pathway,” International Immunopharmacology, vol. 69, pp. 11–18, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  10. Y. Tanaka, N. Shigemura, T. Kawamura et al., “Profiling molecular changes induced by hydrogen treatment of lung allografts prior to procurement,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 425, no. 4, pp. 873–879, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  11. C. S. Huang, T. Kawamura, S. Lee et al., “Hydrogen inhalation ameliorates ventilator-induced lung injury,” Critical Care, vol. 14, no. 6, article R234, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
  12. A. Manaenko, T. Lekic, Q. Ma, J. H. Zhang, and J. Tang, “Hydrogen inhalation ameliorated mast cell-mediated brain injury after intracerebral hemorrhage in mice,” Critical Care Medicine, vol. 41, no. 5, pp. 1266–1275, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  13. D. Schmit, D. D. le, S. Heck et al., “Allergic airway inflammation induces migration of mast cell populations into the mouse airway,” Cell and Tissue Research, vol. 369, no. 2, pp. 331–340, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  14. T. Kajisa, T. Yamaguchi, A. Hu, N. Suetake, and H. Kobayashi, “Hydrogen water ameliorates the severity of atopic dermatitis-like lesions and decreases interleukin-1β, interleukin-33, and mast cell infiltration in NC/Nga mice,” Saudi Medical Journal, vol. 38, no. 9, pp. 928–933, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  15. L. Chen, C. Ma, Y. Bian et al., “Hydrogen treatment protects mice against chronic pancreatitis by restoring regulatory T cells loss,” Cellular Physiology and Biochemistry, vol. 44, no. 5, pp. 2005–2016, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  16. M. Hirayama, M. Ito, T. Minato, A. Yoritaka, T. W. LeBaron, and K. Ohno, “Inhalation of hydrogen gas elevates urinary 8-hydroxy-2-deoxyguanine in Parkinson’s disease,” Medical Gas Research, vol. 8, no. 4, pp. 144–149, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  17. S. Liu, K. Liu, Q. Sun et al., “Consumption of hydrogen water reduces paraquat-induced acute lung injury in rats,” Journal of Biomedicine & Biotechnology, vol. 2011, Article ID 305086, 7 pages, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  18. Y.-S. Zhao, J. R. An, S. Yang et al., “Hydrogen and oxygen mixture to improve cardiac dysfunction and myocardial pathological changes induced by intermittent hypoxia in rats,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2019, Article ID 7415212, 12 pages, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  19. K. Ohno, M. Ito, M. Ichihara, and M. Ito, “Molecular hydrogen as an emerging therapeutic medical gas for neurodegenerative and other diseases,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2012, Article ID 353152, 11 pages, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  20. M. Ichihara, S. Sobue, M. Ito, M. Ito, M. Hirayama, and K. Ohno, “Beneficial biological effects and the underlying mechanisms of molecular hydrogen – comprehensive review of 321 original articles,” Medical Gas Research, vol. 5, no. 1, p. 12, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  21. K. Iuchi, K. Nishimaki, N. Kamimura, and S. Ohta, “Molecular hydrogen suppresses free-radical-induced cell death by mitigating fatty acid peroxidation and mitochondrial dysfunction,” Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 97, no. 10, pp. 999–1005, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  22. K. Kohama, H. Yamashita, M. Aoyama-Ishikawa et al., “Hydrogen inhalation protects against acute lung injury induced by hemorrhagic shock and resuscitation,” Surgery, vol. 158, no. 2, pp. 399–407, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  23. M. Diao, S. Zhang, L. Wu et al., “Hydrogen gas inhalation attenuates seawater instillation-induced acute lung injury via the Nrf2 pathway in rabbits,” Inflammation, vol. 39, no. 6, pp. 2029–2039, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  24. T. Ishibashi, “Therapeutic efficacy of molecular hydrogen: a new mechanistic insight,” Current Pharmaceutical Design, vol. 25, no. 9, pp. 946–955, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  25. Y. Gao, H. Yang, J. Chi et al., “Hydrogen gas attenuates myocardial ischemia reperfusion injury independent of postconditioning in rats by attenuating endoplasmic reticulum stress-induced autophagy,” Cellular Physiology and Biochemistry, vol. 43, no. 4, pp. 1503–1514, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  26. H. Zhong, R. Song, Q. Pang et al., “Propofol inhibits parthanatos via ROS-ER-calcium-mitochondria signal pathway in vivo and vitro,” Cell Death & Disease, vol. 9, no. 10, pp. 932–932, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  27. X. Chen, J. Cui, X. Zhai et al., “Inhalation of hydrogen of different concentrations ameliorates spinal cord injury in mice by protecting spinal cord neurons from apoptosis, oxidative injury and mitochondrial structure damages,” Cellular Physiology and Biochemistry, vol. 47, no. 1, pp. 176–190, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  28. Q. Li, P. Yu, Q. Zeng et al., “Neuroprotective effect of hydrogen-rich saline in global cerebral ischemia/reperfusion rats: up-regulated Tregs and down-regulated miR-21, miR-210 and NF-κB expression,” Neurochemical Research, vol. 41, no. 10, pp. 2655–2665, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  29. X. Ma, J. Wang, J. Li et al., “Loading MiR-210 in endothelial progenitor cells derived exosomes boosts their beneficial effects on hypoxia/reoxygeneation-injured human endothelial cells via protecting mitochondrial function,” Cellular Physiology and Biochemistry, vol. 46, no. 2, pp. 664–675, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  30. R. K. Mutharasan, V. Nagpal, Y. Ichikawa, and H. Ardehali, “MicroRNA-210 is upregulated in hypoxic cardiomyocytes through Akt- and p53-dependent pathways and exerts cytoprotective effects,” Heart and Circulatory Physiology, vol. 301, no. 4, pp. H1519–H1530, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  31. A. Yoritaka, M. Takanashi, M. Hirayama, T. Nakahara, S. Ohta, and N. Hattori, “Pilot study of H2 therapy in Parkinson’s disease: a randomized double-blind placebo-controlled trial,” Movement Disorders, vol. 28, no. 6, pp. 836–839, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  32. Y. Murakami, M. Ito, and I. Ohsawa, “Molecular hydrogen protects against oxidative stress-induced SH-SY5Y neuroblastoma cell death through the process of mitohormesis,” PLoS One, vol. 12, no. 5, article e0176992, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  33. J. Meng, P. Yu, H. Jiang et al., “Molecular hydrogen decelerates rheumatoid arthritis progression through inhibition of oxidative stress,” American Journal of Translational Research, vol. 8, no. 10, pp. 4472–4477, 2016.View at: Google Scholar
  34. T. Ishibashi, “Molecular hydrogen: new antioxidant and anti-inflammatory therapy for rheumatoid arthritis and related diseases,” Current Pharmaceutical Design, vol. 19, no. 35, pp. 6375–6381, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  35. M. Ito, T. Ibi, K. Sahashi, M. Ichihara, M. Ito, and K. Ohno, “Open-label trial and randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial of hydrogen-enriched water for mitochondrial and inflammatory myopathies,” Medical Gas Research, vol. 1, no. 1, p. 24, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  36. Q. Zhu, Y. Wu, Y. Li et al., “Positive effects of hydrogen-water bathing in patients of psoriasis and parapsoriasis en plaques,” Scientific Reports, vol. 8, no. 1, pp. 8051–8051, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  37. F. Xu, S. Yu, M. Qin et al., “Hydrogen-rich saline ameliorates allergic rhinitis by reversing the imbalance of Th1/Th2 and up-regulation of CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells, interleukin-10, and membrane-bound transforming growth factor-β in guinea pigs,” Inflammation, vol. 41, no. 1, pp. 81–92, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  38. J. Akagi, “Immunological effect of hydrogen gas-hydrogen gas improves clinical outcomes of cancer patients,” Gan to Kagaku Ryoho, vol. 45, no. 10, pp. 1475–1478, 2018.View at: Google Scholar
  39. Y. Terasaki, I. Ohsawa, M. Terasaki et al., “Hydrogen therapy attenuates irradiation-induced lung damage by reducing oxidative stress,” American Journal of Physiology Lung Cellular and Molecular Physiology, vol. 301, no. 4, pp. L415–L426, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  40. L. Li, X. Li, Z. Zhang et al., “Effects of hydrogen-rich water on the PI3K/AKT signaling pathway in rats with myocardial ischemia-reperfusion injury,” Current Molecular Medicine, vol. 20, no. 5, pp. 396–406, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  41. X. Li, L. Li, X. Liu et al., “Attenuation of cardiac ischaemia-reperfusion injury by treatment with hydrogen-rich water,” Current Molecular Medicine, vol. 19, no. 4, pp. 294–302, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  42. Y. Zhang, Y. Liu, and J. Zhang, “Saturated hydrogen saline attenuates endotoxin-induced lung dysfunction,” The Journal of Surgical Research, vol. 198, no. 1, pp. 41–49, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  43. D. Li and Y. Ai, “Hydrogen saline suppresses neuronal cell apoptosis and inhibits the p38 mitogen-activated protein kinase-caspase-3 signaling pathway following cerebral ischemia-reperfusion injury,” Molecular Medicine Reports, vol. 16, no. 4, pp. 5321–5325, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  44. D. Wang, L. Wang, Y. Zhang, Y. Zhao, and G. Chen, “Hydrogen gas inhibits lung cancer progression through targeting SMC3,” Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 104, pp. 788–797, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  45. Q. Li, Y. Tanaka, and N. Miwa, “Influence of hydrogen-occluding-silica on migration and apoptosis in human esophageal cells in vitro,” Medical Gas Research, vol. 7, no. 2, pp. 76–85, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  46. X. Zhuang, Y. Yu, Y. Jiang et al., “Molecular hydrogen attenuates sepsis-induced neuroinflammation through regulation of microglia polarization through an mTOR-autophagy-dependent pathway,” International Immunopharmacology, vol. 81, article 106287, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  47. P. Guan, Z. M. Sun, L. F. Luo et al., “Hydrogen protects against chronic intermittent hypoxia induced renal dysfunction by promoting autophagy and alleviating apoptosis,” Life Sciences, vol. 225, pp. 46–54, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  48. J. Yuan, D. Wang, Y. Liu, X. Chen, and H. Zhang, “Effects of hydrogen rich water on the expression of Nrf 2 and the oxidative stress in rats with traumatic brain injury,” Zhonghua wei zhong bing ji jiu yi xue, vol. 27, no. 11, pp. 911–915, 2015.View at: Google Scholar
  49. A. Pla, M. Pascual, J. Renau-Piqueras, and C. Guerri, “TLR4 mediates the impairment of ubiquitin-proteasome and autophagy-lysosome pathways induced by ethanol treatment in brain,” Cell Death & Disease, vol. 5, no. 2, article e1066, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  50. S. M. Man, R. Karki, and T.-D. Kanneganti, “Molecular mechanisms and functions of pyroptosis, inflammatory caspases and inflammasomes in infectious diseases,” Immunological Reviews, vol. 277, no. 1, pp. 61–75, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  51. M. Yan, Y. Yu, X. Mao et al., “Hydrogen gas inhalation attenuates sepsis-induced liver injury in a FUNDC1-dependent manner,” International Immunopharmacology, vol. 71, pp. 61–67, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  52. S. Tan, Z. Long, X. Hou et al., “H2 protects against lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction via blocking TLR4-mediated cytokines expression,” Frontiers in Pharmacology, vol. 10, pp. 865–865, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  53. Q. Pu, C. Gan, R. Li et al., “Atg7 deficiency intensifies inflammasome activation and pyroptosis in Pseudomonas Sepsis,” Journal of immunology, vol. 198, no. 8, pp. 3205–3213, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  54. M. Deng, Y. Tang, W. Li et al., “The endotoxin delivery protein HMGB1 mediates caspase-11-dependent lethality in sepsis,” Immunity, vol. 49, no. 4, pp. 740–753.e7, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  55. C. Li, L. Hou, D. Chen et al., “Hydrogen-rich saline attenuates isoflurane-induced caspase-3 activation and cognitive impairment via inhibition of isoflurane-induced oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and reduction in ATP levels,” American Journal of Translational Research, vol. 9, no. 3, pp. 1162–1172, 2017.View at: Google Scholar
  56. C. Y. Taabazuing, M. C. Okondo, and D. A. Bachovchin, “Pyroptosis and apoptosis pathways engage in bidirectional crosstalk in monocytes and macrophages,” Cell chemical biology, vol. 24, no. 4, pp. 507–514.e4, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  57. S. J. Dixon, K. M. Lemberg, M. R. Lamprecht et al., “Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death,” Cell, vol. 149, no. 5, pp. 1060–1072, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  58. Y. Li, F. Chen, J. Chen et al., “Disulfiram/copper induces antitumor activity against both nasopharyngeal cancer cells and cancer-associated fibroblasts through ROS/MAPK and ferroptosis pathways,” Cancers, vol. 12, no. 1, p. 138, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  59. F. Ye, W. Chai, M. Xie et al., “HMGB1 regulates erastin-induced ferroptosis via RAS-JNK/p38 signaling in HL-60/NRASQ61L cells,” American Journal of Cancer Research, vol. 9, no. 4, pp. 730–739, 2019.View at: Google Scholar
  60. O. Adedoyin, R. Boddu, A. Traylor et al., “Heme oxygenase-1 mitigates ferroptosis in renal proximal tubule cells,” Renal Physiology, vol. 314, no. 5, pp. F702–F714, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  61. C. Li, X. Deng, X. Xie, Y. Liu, J. P. Friedmann Angeli, and L. Lai, “Activation of glutathione peroxidase 4 as a novel anti-inflammatory strategy,” Frontiers in Pharmacology, vol. 9, pp. 1120–1120, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  62. F. A.-O. X. Rijo-Ferreira and J. S. Takahashi, “Genomics of circadian rhythms in health and disease,” Genome Medicine, vol. 11, no. 1, p. 82, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  63. C. A. Thaiss, M. Levy, T. Korem et al., “Microbiota diurnal rhythmicity programs host transcriptome oscillations,” Cell, vol. 167, no. 6, pp. 1495–1510.e12, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  64. A. Iida, N. Nosaka, T. Yumoto et al., “The clinical application of hydrogen as a medical treatment,” Acta Medica Okayama, vol. 70, no. 5, pp. 331–337, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  65. M. Wilking, M. Ndiaye, H. Mukhtar, and N. Ahmad, “Circadian rhythm connections to oxidative stress: implications for human health,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 19, no. 2, pp. 192–208, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  66. G. Russell, M. Rehman, L. B. TW, D. Veal, E. Adukwu, and J. Hancock, “An overview of SARS-CoV-2 (COVID-19) infection and the importance of molecular hydrogen as an adjunctive therapy,” Reactive Oxygen Species, https://uwe-repository.worktribe.com/output/6050001.View at: Google Scholar
  67. W.-J. Guan, C. H. Wei, A. L. Chen et al., “Hydrogen/oxygen mixed gas inhalation improves disease severity and dyspnea in patients with Coronavirus disease 2019 in a recent multicenter, open-label clinical trial,” Journal of Thoracic Disease, vol. 12, no. 6, pp. 3448–3452, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  68. F. Zhou, T. Yu, R. du et al., “Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study,” The Lancet, vol. 395, no. 10229, pp. 1054–1062, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  69. C. Huang, Y. Wang, X. Li et al., “Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China,” The Lancet, vol. 395, no. 10223, pp. 497–506, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  70. L. Gattinoni, T. Tonetti, and M. Quintel, “Regional physiology of ARDS,” Critical Care, vol. 21, Supplement 3, p. 312, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  71. W. W. Dong, Y. Q. Zhang, X. Y. Zhu et al., “Protective effects of hydrogen-rich saline against lipopolysaccharide-induced alveolar epithelial-to-mesenchymal transition and pulmonary fibrosis,” Medical Science Monitor, vol. 23, pp. 2357–2364, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  72. T. Wang, L. Zhao, M. Liu et al., “Oral intake of hydrogen-rich water ameliorated chlorpyrifos-induced neurotoxicity in rats,” Toxicology and Applied Pharmacology, vol. 280, no. 1, pp. 169–176, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  73. Y. Liu and J. Zhang, “Saturated hydrogen saline ameliorates lipopolysaccharide-induced acute lung injury by reducing excessive autophagy,” Experimental and Therapeutic Medicine, vol. 13, no. 6, pp. 2609–2615, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  74. X. Chen, Q. Liu, D. Wang et al., “Protective effects of hydrogen-rich saline on rats with smoke inhalation injury,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2015, Article ID 106836, 8 pages, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  75. D. H. Moon, D. Y. Kang, S. J. Haam et al., “Hydrogen gas inhalation ameliorates lung injury after hemorrhagic shock and resuscitation,” Journal of Thoracic Disease, vol. 11, no. 4, pp. 1519–1527, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  76. Z. Liu, W. Geng, C. Jiang et al., “Hydrogen-rich saline inhibits tobacco smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease by alleviating airway inflammation and mucus hypersecretion in rats,” Experimental Biology and Medicine, vol. 242, no. 15, pp. 1534–1541, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  77. Y. Fu, M. Ito, Y. Fujita et al., “Molecular hydrogen is protective against 6-hydroxydopamine-induced nigrostriatal degeneration in a rat model of Parkinson’s disease,” Neuroscience Letters, vol. 453, no. 2, pp. 81–85, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
  78. K. Fujita, T. Seike, N. Yutsudo et al., “Hydrogen in drinking water reduces dopaminergic neuronal loss in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson’s disease,” PLoS One, vol. 4, no. 9, p. e7247, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
  79. K. Nishimaki, T. Asada, I. Ohsawa et al., “Effects of molecular hydrogen assessed by an animal model and a randomized clinical study on mild cognitive impairment,” Current Alzheimer Research, vol. 15, no. 5, pp. 482–492, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  80. H. Chen, J. Guo, C. Wang et al., “Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records,” The Lancet, vol. 395, no. 10226, pp. 809–815, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  81. H. Zhu, L. Wang, C. Fang et al., “Clinical analysis of 10 neonates born to mothers with 2019-nCoV pneumonia,” Translational Pediatrics, vol. 9, no. 1, pp. 51–60, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  82. K. Imai, T. Kotani, H. Tsuda et al., “Administration of molecular hydrogen during pregnancy improves behavioral abnormalities of offspring in a maternal immune activation model,” Scientific Reports, vol. 8, no. 1, article 9221, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  83. J. Nemeth, V. Toth-Szuki, V. Varga, V. Kovacs, G. Remzso, and F. Domoki, “Molecular hydrogen affords neuroprotection in a translational piglet model of hypoxic-ischemic encephalopathy,” Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 67, no. 5, pp. 677–689, 2016.View at: Google Scholar
  84. Y. Mano, T. Kotani, M. Ito et al., “Maternal molecular hydrogen administration ameliorates rat fetal hippocampal damage caused by in utero ischemia–reperfusion,” Free Radical Biology and Medicine, vol. 69, pp. 324–330, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  85. H. Ono, Y. Nishijima, S. Ohta et al., “Hydrogen gas inhalation treatment in acute cerebral infarction: a randomized controlled clinical study on safety and neuroprotection,” Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, vol. 26, no. 11, pp. 2587–2594, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  86. R. Camara, N. Matei, J. Camara, B. Enkhjargal, J. Tang, and J. H. Zhang, “Hydrogen gas therapy improves survival rate and neurological deficits in subarachnoid hemorrhage rats: a pilot study,” Medical Gas Research, vol. 9, no. 2, pp. 74–79, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  87. K. Zhuang, Y. C. Zuo, P. Sherchan, J. K. Wang, X. X. Yan, and F. Liu, “Hydrogen inhalation attenuates oxidative stress related endothelial cells injury after subarachnoid hemorrhage in rats,” Frontiers in Neuroscience, vol. 13, article 1441, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  88. H. Chen, C. Zhou, K. Xie, X. Meng, Y. Wang, and Y. Yu, “Hydrogen-rich saline alleviated the hyperpathia and microglia activation via autophagy mediated inflammasome inactivation in neuropathic pain rats,” Neuroscience, vol. 421, pp. 17–30, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  89. L. Y. Ma, W. W. Chen, R. L. Gao et al., “China cardiovascular diseases report 2018: an updated summary,” Journal of Geriatric Cardiology, vol. 17, no. 1, pp. 1–8, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  90. I. Ohsawa, K. Nishimaki, K. Yamagata, M. Ishikawa, and S. Ohta, “Consumption of hydrogen water prevents atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice,” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 377, no. 4, pp. 1195–1198, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
  91. M. Iketani, K. Sekimoto, T. Igarashi et al., “Administration of hydrogen-rich water prevents vascular aging of the aorta in LDL receptor-deficient mice,” Scientific Reports, vol. 8, no. 1, article 16822, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  92. T. Sakai, B. Sato, K. Hara et al., “Consumption of water containing over 3.5 mg of dissolved hydrogen could improve vascular endothelial function,” Vascular Health and Risk Management, vol. 10, pp. 591–597, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  93. J. Ding, Z. Yang, H. Ma, and H. Zhang, “Mitochondrial aldehyde dehydrogenase in myocardial ischemic and ischemia-reperfusion injury,” in Aldehyde Dehydrogenases, J. Ren, Y. Zhang, and J. Ge, Eds., vol. 1193 of Advances in Experimental Medicine and Biology, Springer, Singapore.View at: Publisher Site | Google Scholar
  94. L. Li, T. Liu, L. Liu et al., “Effect of hydrogen-rich water on the Nrf2/ARE signaling pathway in rats with myocardial ischemia-reperfusion injury,” Journal of Bioenergetics and Biomembranes, vol. 51, no. 6, pp. 393–402, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  95. Y. Zhang, Q. Sun, B. He, J. Xiao, Z. Wang, and X. Sun, “Anti-inflammatory effect of hydrogen-rich saline in a rat model of regional myocardial ischemia and reperfusion,” International Journal of Cardiology, vol. 48, no. 1, pp. 91–95, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  96. Q. Sun, Z. Kang, J. Cai et al., “Hydrogen-rich saline protects myocardium against ischemia/reperfusion injury in rats,” Experimental Biology and Medicine, vol. 234, no. 10, pp. 1212–1219, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
  97. L. Qian, F. Cao, J. Cui et al., “The potential cardioprotective effects of hydrogen in irradiated mice,” Journal of Radiation Research, vol. 51, no. 6, pp. 741–747, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
  98. H. Zheng and Y. S. Yu, “Chronic hydrogen-rich saline treatment attenuates vascular dysfunction in spontaneous hypertensive rats,” Biochemical Pharmacology, vol. 83, no. 9, pp. 1269–1277, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  99. Y. Wang, L. Jing, X. M. Zhao et al., “Protective effects of hydrogen-rich saline on monocrotaline-induced pulmonary hypertension in a rat model,” Respiratory Research, vol. 12, no. 1, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  100. K. Hayashida, M. Sano, N. Kamimura et al., “H2Gas improves functional outcome after cardiac arrest to an extent comparable to therapeutic hypothermia in a rat model,” Journal of the American Heart Association, vol. 1, no. 5, article e003459, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  101. Y. Ding, H. Wang, H. Shen et al., “The clinical pathology of severe acute respiratory syndrome (SARS): a report from China,” The Journal of Pathology, vol. 200, no. 3, pp. 282–289, 2003.View at: Publisher Site | Google Scholar
  102. A. Badawi and S. G. Ryoo, “Prevalence of comorbidities in the Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV): a systematic review and meta-analysis,” International Journal of Infectious Diseases, vol. 49, pp. 129–133, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  103. K. J. Clerkin, J. A. Fried, J. Raikhelkar et al., “COVID-19 and Cardiovascular Disease,” Circulation, vol. 141, no. 20, pp. 1648–1655, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  104. E. Driggin, M. V. Madhavan, B. Bikdeli et al., “Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the COVID-19 Pandemic,” Journal of the American College of Cardiology, vol. 75, no. 18, pp. 2352–2371, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  105. B. Li, J. Yang, F. Zhao et al., “Prevalence and impact of cardiovascular metabolic diseases on COVID-19 in China,” Clinical Research in Cardiology, vol. 109, no. 5, pp. 531–538, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  106. S. Li, M. Fujino, N. Ichimaru et al., “Molecular hydrogen protects against ischemia-reperfusion injury in a mouse fatty liver model via regulating HO-1 and Sirt1 expression,” Scientific Reports, vol. 8, no. 1, article 14019, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  107. H. Li, O. Chen, Z. Ye et al., “Inhalation of high concentrations of hydrogen ameliorates liver ischemia/reperfusion injury through A 2A receptor mediated PI3K-Akt pathway,” Biochemical Pharmacology, vol. 130, no. 83, pp. 83–92, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  108. Q. Zhang, C. Piao, J. Xu et al., “Comparative study on protective effect of hydrogen rich saline and adipose- derived stem cells on hepatic ischemia-reperfusion and hepatectomy injury in swine,” Biomedicine & Pharmacotherapy, vol. 120, article 109453, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  109. Q. Zhang, Y. Ge, H. Li et al., “Corrigendum to “Effect of hydrogen-rich saline on apoptosis induced by hepatic ischemia reperfusion upon laparoscopic hepatectomy in miniature pigs” [Research in Veterinary Science, Volume 119, August 2018, Pages 285–291],” Research in Veterinary Science, vol. 126, p. 37, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  110. G. Bai, H. Li, Y. Ge et al., “Influence of hydrogen-rich saline on hepatocyte autophagy during laparoscopic liver ischaemia-reperfusion combined resection injury in miniature pigs,” Journal of Veterinary Research, vol. 62, no. 3, pp. 395–403, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  111. H. Li, G. Bai, Y. Ge et al., “Hydrogen-rich saline protects against small-scale liver ischemia-reperfusion injury by inhibiting endoplasmic reticulum stress,” Life Sciences, vol. 194, pp. 7–14, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  112. I. Tamaki, K. Hata, Y. Okamura et al., “Hydrogen flush after cold storage as a new end-ischemic ex vivo treatment for liver grafts against ischemia/reperfusion injury,” Liver Transplantation, vol. 24, no. 11, pp. 1589–1602, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  113. B. Gharib, S. Hanna, O. M. S. Abdallahi, H. Lepidi, B. Gardette, and M. de Reggi, “Anti-inflammatory properties of molecular hydrogen: investigation on parasite- induced liver inflammation,” Comptes Rendus de l’Académie des Sciences – Series III – Sciences de la Vie, vol. 324, no. 8, pp. 719–724, 2001.View at: Publisher Site | Google Scholar
  114. Q. Liu, W. F. Shen, H. Y. Sun et al., “Hydrogen-rich saline protects against liver injury in rats with obstructive jaundice,” Liver International, vol. 30, no. 7, pp. 958–968, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
  115. Y. Dang, T. Liu, X. Mei et al., “Hyperoxygenated hydrogen–rich solution suppresses shock- and resuscitation- induced liver injury,” Journal of Surgical Research, vol. 220, pp. 363–371, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  116. M. Iketani, J. Ohshiro, T. Urushibara et al., “Preadministration of hydrogen-rich water protects against lipopolysaccharide-induced sepsis and attenuates liver injury,” Shock, vol. 48, no. 1, pp. 85–93, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  117. H. L. Hu, J. Gao, W. J. Guo, F. H. Zhou, H. Y. Liu, and C. C. Su, “Anti-injury effect of hydrogen-enriched water in a rat model of liver injury induced by aflatoxin B1,” Acta Physiologica Sinica, vol. 71, no. 5, pp. 725–731, 2019.View at: Google Scholar
  118. X. Wang and J. Wang, “High-content hydrogen water-induced downregulation of miR-136 alleviates non-alcoholic fatty liver disease by regulating Nrf2 via targeting MEG3,” Biological Chemistry, vol. 399, no. 4, pp. 397–406, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  119. D. Korovljev, V. Stajer, J. Ostojic, T. W. LeBaron, and S. M. Ostojic, “Hydrogen-rich water reduces liver fat accumulation and improves liver enzyme profiles in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled pilot trial,” Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology, vol. 43, no. 6, pp. 688–693, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  120. C. Xia, W. Liu, D. Zeng, L. Zhu, X. Sun, and X. Sun, “Effect of hydrogen-rich water on oxidative stress, liver function, and viral load in patients with chronic hepatitis B,” Clinical and Translational Science, vol. 6, no. 5, pp. 372–375, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  121. T. Li and J. Y. L. Chiang, “Bile acid signaling in metabolic disease and drug therapy,” Pharmacological Reviews, vol. 66, no. 4, pp. 948–983, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  122. S. C. Harris, S. Devendran, C. Méndez-García et al., “Bile acid oxidation by Eggerthella lenta strains C592 and DSM 2243T,” Gut Microbes, vol. 9, no. 6, pp. 523–539, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  123. K. Katada, T. Takagi, K. Uchiyama, and Y. Naito, “Therapeutic roles of carbon monoxide in intestinal ischemia-reperfusion injury,” Journal of Gastroenterology and Hepatology, vol. 30, pp. 46–52, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  124. W. Yao, X. Lin, X. Han et al., “MicroRNA files in the prevention of intestinal ischemia/reperfusion injury by hydrogen rich saline,” Bioscience Reports, vol. 40, no. 1, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  125. H. Chen, Y. P. Sun, P. F. Hu et al., “The effects of hydrogen-rich saline on the contractile and structural changes of intestine induced by ischemia-reperfusion in rats,” Journal of Surgical Research, vol. 167, no. 2, pp. 316–322, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  126. T. Shigeta, S. Sakamoto, X. K. Li et al., “Luminal injection of hydrogen-rich solution attenuates intestinal ischemia-reperfusion injury in rats,” Transplantation, vol. 99, no. 3, pp. 500–507, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  127. S. Eryilmaz, Z. Turkyilmaz, R. Karabulut et al., “The effects of hydrogen-rich saline solution on intestinal anastomosis performed after intestinal ischemia reperfusion injury,” Journal of Pediatric Surgery, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  128. Y. Higashimura, Y. Baba, R. Inoue et al., “Effects of molecular hydrogen-dissolved alkaline electrolyzed water on intestinal environment in mice,” Medical Gas Research, vol. 8, no. 1, pp. 6–11, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  129. M. Ikeda, K. Shimizu, H. Ogura et al., “Hydrogen-rich saline regulates intestinal barrier dysfunction, dysbiosis, and bacterial translocation in a murine model of sepsis,” Shock, vol. 50, no. 6, pp. 640–647, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  130. Y. Yu, Y. Yang, Y. Bian et al., “Hydrogen gas protects against intestinal injury in wild type but not NRF2 knockout mice with severe sepsis by regulating HO-1 and HMGB1 release,” Shock, vol. 48, no. 3, pp. 364–370, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  131. J. Akagi and H. Baba, “Hydrogen gas restores exhausted CD8+ T cells in patients with advanced colorectal cancer to improve prognosis,” Oncology Reports, vol. 41, no. 1, pp. 301–311, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  132. G. Wang, J. Romero-Gallo, S. L. Benoit et al., “Hydrogen metabolism inHelicobacter pyloriPlays a role in gastric carcinogenesis through facilitating CagA translocation,” mBio, vol. 7, no. 4, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  133. X. Liu, Z. Chen, N. Mao, and Y. Xie, “The protective of hydrogen on stress-induced gastric ulceration,” International Immunopharmacology, vol. 13, no. 2, pp. 197–203, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  134. J.-Y. Zhang, Q. F. Wu, Y. Wan et al., “Protective role of hydrogen-rich water on aspirin-induced gastric mucosal damage in rats,” World Journal of Gastroenterology, vol. 20, no. 6, pp. 1614–1622, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  135. S. Franceschelli, D. M. P. Gatta, M. Pesce et al., “Modulation of the oxidative plasmatic state in gastroesophageal reflux disease with the addition of rich water molecular hydrogen: a new biological vision,” Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 22, no. 5, pp. 2750–2759, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  136. Q. Shi, C. Chen, W. H. Deng et al., “Hydrogen-rich saline attenuates acute hepatic injury in acute necrotizing pancreatitis by inhibiting inflammation and apoptosis, involving JNK and p38 mitogen-activated protein kinase–dependent reactive oxygen species,” Pancreas, vol. 45, no. 10, pp. 1424–1431, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  137. Y. Yang, P. Y. Liu, W. Bao, S. J. Chen, F. S. Wu, and P. Y. Zhu, “Hydrogen inhibits endometrial cancer growth via a ROS/NLRP3/caspase-1/GSDMD-mediated pyroptotic pathway,” BMC Cancer, vol. 20, no. 1, p. 28, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  138. Y. He, J. Z. Shi, R. J. Zhang et al., “Effects of hydrogen gas inhalation on endometriosis in rats,” Reproductive Sciences, vol. 24, no. 2, pp. 324–331, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  139. N. Gokalp, A. C. Basaklar, K. Sonmez et al., “Protective effect of hydrogen rich saline solution on experimental ovarian ischemia reperfusion model in rats,” Journal of Pediatric Surgery, vol. 52, no. 3, pp. 492–497, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  140. X. Meng, H. Chen, G. Wang, Y. Yu, and K. Xie, “Hydrogen-rich saline attenuates chemotherapy-induced ovarian injury via regulation of oxidative stress,” Experimental and Therapeutic Medicine, vol. 10, no. 6, pp. 2277–2282, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  141. X. He, S. Y. Wang, C. H. Yin, T. Wang, C. W. Jia, and Y. M. Ma, “Hydrogen-rich water exerting a protective effect on ovarian reserve function in a mouse model of immune premature ovarian failure induced by zona pellucida 3,” Chinese Medical Journal, vol. 129, no. 19, pp. 2331–2337, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  142. L. Ge, L. H. Wei, C. Q. du et al., “Hydrogen-rich saline attenuates spinal cord hemisection-induced testicular injury in rats,” Oncotarget, vol. 8, no. 26, pp. 42314–42331, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  143. Z. Jiang, B. Xu, M. Yang, Z. Li, Y. Zhang, and D. Jiang, “Protection by hydrogen against gamma ray-induced testicular damage in rats,” Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, vol. 112, no. 3, pp. 186–191, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  144. J. Y. Ku, M. J. Park, H. J. Park, N. C. Park, and B. S. Joo, “Combination of Korean red ginseng extract and hydrogen-rich water improves spermatogenesis and sperm motility in male mice,” Chinese Journal of Integrative Medicine, vol. 26, no. 5, pp. 361–369, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  145. R. Begum, J. Bajgai, A. Fadriquela, C. S. Kim, S. K. Kim, and K. J. Lee, “Molecular hydrogen may enhance the production of testosterone hormone in male infertility through hormone signal modulation and redox balance,” Medical Hypotheses, vol. 121, pp. 6–9, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  146. J. Guo, D. Zhao, X. Lei et al., “Protective effects of hydrogen against low-dose long-term radiation-induced damage to the behavioral performances, hematopoietic system, genital system, and splenic lymphocytes in mice,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2016, Article ID 1947819, 15 pages, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  147. S. Wu, Z. Fang, and S. Zhou, “Saturated hydrogen alleviates CCl4-induced acute kidney injury via JAK2/STAT3/p65 signaling,” The Journal of International Medical Research, vol. 48, no. 1, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  148. W. Yao, A. Guo, X. Han et al., “Aerosol inhalation of a hydrogen-rich solution restored septic renal function,” Aging, vol. 11, no. 24, pp. 12097–12113, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  149. J. Chen, H. Zhang, J. Hu et al., “Hydrogen-rich saline alleviates kidney fibrosis following AKI and retains klotho expression,” Frontiers in Pharmacology, vol. 8, p. 499, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  150. H. Du, M. Sheng, L. Wu et al., “Hydrogen-rich saline attenuates acute kidney injury after liver transplantation via activating p53-mediated autophagy,” Transplantation, vol. 100, no. 3, pp. 563–570, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  151. S. X. Guo, Q. Fang, C. G. You et al., “Effects of hydrogen-rich saline on early acute kidney injury in severely burned rats by suppressing oxidative stress induced apoptosis and inflammation,” Journal of Translational Medicine, vol. 13, no. 1, p. 183, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  152. Q. Shi, K. S. Liao, K. L. Zhao et al., “Hydrogen-Rich Saline Attenuates Acute Renal Injury in Sodium Taurocholate- Induced Severe Acute Pancreatitis by Inhibiting ROS and NF-κB Pathway,” Mediators of Inflammation, vol. 2015, Article ID 685043, 13 pages, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  153. Y. Lu, C.‒. F. Li, N.‒. N. Ping et al., “Hydrogen-rich water alleviates cyclosporine A-induced nephrotoxicity via the Keap1/Nrf2 signaling pathway,” Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, vol. 34, no. 5, article e22467, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  154. Z. Xing, W. Pan, J. Zhang et al., “Hydrogen rich water attenuates renal injury and fibrosis by regulation transforming growth factor-β induced Sirt1,” Biological & Pharmaceutical Bulletin, vol. 40, no. 5, pp. 610–615, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  155. J. Li, Z. Hong, H. Liu et al., “Hydrogen-rich saline promotes the recovery of renal function after ischemia/reperfusion injury in rats via anti-apoptosis and anti-inflammation,” Frontiers in Pharmacology, vol. 7, p. 106, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  156. N. Miyazaki, O. Yamaguchi, M. Nomiya, K. Aikawa, and J. Kimura, “Preventive effect of hydrogen water on the development of detrusor overactivity in a rat model of bladder outlet obstruction,” The Journal of Urology, vol. 195, no. 3, pp. 780–787, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  157. X. Qiu, Q. Ye, M. Sun, L. Wang, Y. Tan, and G. Wu, “Saturated hydrogen improves lipid metabolism disorders and dysbacteriosis induced by a high-fat diet,” Experimental Biology and Medicine, vol. 245, no. 6, pp. 512–521, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  158. X. Zhang, J. Liu, K. Jin et al., “Subcutaneous injection of hydrogen gas is a novel effective treatment for type 2 diabetes,” Journal of Diabetes Investigation, vol. 9, no. 1, pp. 83–90, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  159. L. Zhao, Y. Wang, G. Zhang, T. Zhang, J. Lou, and J. Liu, “L-Arabinose elicits gut-derived hydrogen production and ameliorates metabolic syndrome in C57BL/6J mice on high-fat-diet,” Nutrients, vol. 11, no. 12, p. 3054, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  160. A. Tamasawa, K. Mochizuki, N. Hariya et al., “Hydrogen gas production is associated with reduced interleukin-1β mRNA in peripheral blood after a single dose of acarbose in Japanese type 2 diabetic patients,” European Journal of Pharmacology, vol. 762, pp. 96–101, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  161. N. Kamimura, K. Nishimaki, I. Ohsawa, and S. Ohta, “Molecular hydrogen improves obesity and diabetes by inducing hepatic FGF21 and stimulating energy metabolism in db/db mice,” Obesity, vol. 19, no. 7, pp. 1396–1403, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  162. Y. Niu, Q. Nie, L. Dong et al., “Hydrogen attenuates allergic inflammation by reversing energy metabolic pathway switch,” Scientific Reports, vol. 10, no. 1, article 1962, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  163. K. Aoki, A. Nakao, T. Adachi, Y. Matsui, and S. Miyakawa, “Pilot study: effects of drinking hydrogen-rich water on muscle fatigue caused by acute exercise in elite athletes,” Medical Gas Research, vol. 2, no. 1, p. 12, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  164. M. Yamazaki, K. Kusano, T. Ishibashi, M. Kiuchi, and K. Koyama, “Intravenous infusion of H2-saline suppresses oxidative stress and elevates antioxidant potential in thoroughbred horses after racing exercise,” Scientific Reports, vol. 5, no. 1, article 15514, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  165. T. Kawamura, K. Suzuki, M. Takahashi et al., “Involvement of neutrophil dynamics and function in exercise-induced muscle damage and delayed-onset muscle soreness: effect of hydrogen bath,” Antioxidants, vol. 7, no. 10, p. 127, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  166. M. Watanabe, N. Kamimura, K. Iuchi et al., “Protective effect of hydrogen gas inhalation on muscular damage using a mouse hindlimb ischemia-reperfusion injury model,” Plastic and Reconstructive Surgery, vol. 140, no. 6, pp. 1195–1206, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  167. S. Hasegawa, M. Ito, M. Fukami, M. Hashimoto, M. Hirayama, and K. Ohno, “Molecular hydrogen alleviates motor deficits and muscle degeneration in mdx mice,” Redox Report, vol. 22, no. 1, pp. 26–34, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  168. S. Watanabe, M. Fujita, M. Ishihara et al., “Protective effect of inhalation of hydrogen gas on radiation-induced dermatitis and skin injury in rats,” Journal of Radiation Research, vol. 55, no. 6, pp. 1107–1113, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  169. W. Fang, G. Wang, L. Tang et al., “Hydrogen gas inhalation protects against cutaneous ischaemia/reperfusion injury in a mouse model of pressure ulcer,” Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 22, no. 9, pp. 4243–4252, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  170. T. Ishibashi, M. Ichikawa, B. Sato et al., “Improvement of psoriasis-associated arthritis and skin lesions by treatment with molecular hydrogen: a report of three cases,” Molecular Medicine Reports, vol. 12, no. 2, pp. 2757–2764, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  171. T. Kurioka, T. Matsunobu, Y. Satoh, K. Niwa, and A. Shiotani, “Inhaled hydrogen gas therapy for prevention of noise-induced hearing loss through reducing reactive oxygen species,” Neuroscience Research, vol. 89, pp. 69–74, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  172. C. Cejka, J. Kossl, B. Hermankova, V. Holan, and J. Cejkova, “Molecular hydrogen effectively heals alkali-injured cornea via suppression of oxidative stress,” Oxidative Medicine and Cellular Longevity, vol. 2017, Article ID 8906027, 12 pages, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  173. J. G. Lehman, R. D. Causey, C. V. LaGrasta, and A. L. Ruff, “High throughput siRNA screening for chloropicrin and hydrogen fluoride-induced cornea epithelial cell injury,” Journal of Visualized Experiments, no. 136, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  174. C. Cejka, J. Kossl, B. Hermankova et al., “Therapeutic effect of molecular hydrogen in corneal UVB-induced oxidative stress and corneal photodamage,” Scientific Reports, vol. 7, no. 1, article 18017, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  175. M. Y. Liu, F. Xie, Y. Zhang et al., “Molecular hydrogen suppresses glioblastoma growth via inducing the glioma stem-like cell differentiation,” Stem Cell Research & Therapy, vol. 10, no. 1, p. 145, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  176. Y. Jiang, G. Liu, L. Zhang et al., “Therapeutic efficacy of hydrogen-rich saline alone and in combination with PI3K inhibitor in non-small cell lung cancer,” Molecular Medicine Reports, vol. 18, no. 2, pp. 2182–2190, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  177. J. Chen, F. Mu, T. Lu, Y. Ma, D. du, and K. Xu, “A gallbladder carcinoma patient with pseudo-progressive remission after hydrogen inhalation,” OncoTargets and Therapy, vol. 12, pp. 8645–8651, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  178. J. Chen, F. Mu, T. Lu, D. du, and K. Xu, “Brain metastases completely disappear in non-small cell lung cancer using hydrogen gas inhalation: a case report,” OncoTargets and Therapy, vol. 12, pp. 11145–11151, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  179. N. Nakashima-Kamimura, T. Mori, I. Ohsawa, S. Asoh, and S. Ohta, “Molecular hydrogen alleviates nephrotoxicity induced by an anti-cancer drug cisplatin without compromising anti-tumor activity in mice,” Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 64, no. 4, pp. 753–761, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
  180. K. Mei, S. Zhao, L. Qian, B. Li, J. Ni, and J. Cai, “Hydrogen protects rats from dermatitis caused by local radiation,” The Journal of Dermatological Treatment, vol. 25, no. 2, pp. 182–188, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  181. Z. Xu, L. Shi, Y. Wang et al., “Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome,” The Lancet Respiratory Medicine, vol. 8, no. 4, pp. 420–422, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar
  182. W. J. Guan, R. C. Chen, and N. S. Zhong, “Strategies for the prevention and management of coronavirus disease 2019,” European Respiratory Journal, vol. 55, no. 4, article 2000597, 2020.View at: Publisher Site | Google Scholar

Copyright © 2020 Mengling Yang et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.