Мозъчните метастази изчезват след вдишване на ВодородНаучно Изследване
оригинално заглавие (букв. прев.): Мозъчните метастази напълно изчезват при недребноклетъчен рак на белия дроб, в резултат от вдишване на водороден газ (Доклад от Реален случай)
Jibing Chen,1 Feng Mu,1 Tianyu Lu,1 Duanming Du,2 Kecheng Xu1
Fuda Cancer Hospital of Jinan University, Guangzhou 510665, People’s Republic of China; Intervention Department of Shenzhen Second People’s Hospital, Shenzhen 518035, People’s Republic of China
-
Резюме:
Ракът на белия дроб е най-често срещаният тип тумор, предразположен към контралатерални белодробни, костни и мозъчни метастази. Докладваме за 44-годишна жена, диагностицирана с рак на белия дроб с множество метастази през ноември 2015 г. Пероралните таргетни лекарства бяха започнати след отстраняването на мозъчните метастази и повечето лезии останаха стабилни в продължение на 28 месеца. През март 2018 г. бяха отбелязани интракраниални множествени метастази, както и натрупване на хидроцефалия в третия вентрикул и страничните вентрикули, както и метастази в костите, надбъбречната жлеза, черния дроб. Месец по-късно започна монотерапията с водороден газ за контрол на тумора. След 4 месеца размерът на множество мозъчни тумори е намален значително и количеството на хидроцефалията в третия вентрикул и страничните вентрикули е намаляло значително. След 1 година всички мозъчни тумори изчезнаха и нямаше значителни промени в метастазите в черния и белия дроб. Тези данни показват, че след неуспех на стандартните лечения, монотерапията с водороден газ предизвиква значителен ефективен контрол на туморите (особено тези в мозъка) и времето за оцеляване се удължава.
Ключови думи: водороден газ, рак на белия дроб, метастази в мозъка, извънбелодробни метастази
Заключение
Тези данни показват, че след като стандартните лечения са се провалили, монотерапията с водороден газ предизвиква значителна ефективна борба с туморите (особено тези в мозъка) и времето за оцеляване се удължава.
Оригинална ПубликацияВъведение
Недребноклетъчният рак на белия дроб (NSCLC) е вторият най-често диагностициран тумор в света и е водещата причина за смъртните случаи, свързани с рака. 1 По отношение на метастазите на NSCLC, има някои преференциални места (кост, 34,3%; бял дроб, 32,1%; мозък, 28,4%; надбъбречни жлези, 16,7%; черен дроб, 13,4%). 2 NSCLC метастазира в мозъка в 10-25% от всички случаи. Този вид разпространение може да доведе до значителна заболеваемост и смъртност, а 5-годишната преживяемост е била 3,6%. 3 През последните три десетилетия не са наблюдавани значителни промени в 5-годишната преживяемост при пациенти с метастази на NSCLC в мозъка. 1 , 4Краткосрочната преживяемост на пациенти с NSCLC с мозъчни метастази се дължи на липсата на ефикасни терапии. Стандартната химиотерапия е неефективна поради кръвно -мозъчната бариера. Лъчетерапията и неврохирургията са признати за локорегионални методи; 5 молекулярно насочени терапии и имунотерапии са признати за системни лечения. 6
През 2018 г. Wang et al 7 докладва за доставка на различни концентрации на водороден газ в две културни системи за белодробни ракови клетки (A549 и H1975). Те открили, че способността на клетките да се делят, мигрират и инфилтрират в тъканите е значително инхибирана и че апоптозата е ускорена. Също така, мишки, носещи тумор на рак на белия дроб, се лекуват с водороден газ в продължение на 4 седмици и обемът на тумора се намалява с 25%. Причината за тези явления е, че водородът може да намали експресията на структурна поддръжка на хромозоми 3 (SMC3), SMC5, SMC6 в белодробни ракови клетки.
Също през 2018 г. Akagi и Baba 8 съобщиха резултатите от монотерапията с водороден газ за пациенти с рак на дебелото черво на етап IV. Те открили, че делът на програмираната смърт (PD) -1 + CD8 + Т-клетъчни подгрупи в кръвта на пациентите е намален при продължително вдишване на водород и е намален с ~ 60% след няколко месеца. След 3 години проследяване преживяемостта без прогресия и общата преживяемост се удължават значително.
Тук съобщаваме за 44-годишна жена с диагноза NSCLC и множество метастази. След резекция на вътречерепна метастаза и прицелна медикаментозна терапия, резултатът е добър, но NSCLC метастазира (мозък, малък мозък, бял дроб, черен дроб, кости и надбъбречни жлези) след 28 -месечно лечение. С оглед на горепосочената литература, тя е претърпяла водородна инхалация и мозъчните метастази изчезват след 4 месеца. Интракраниален рецидив не е открит след 1 година лечение, а други метастатични места остават стабилни.
Представяне на казус
През ноември 2015 г. 44-годишна жена беше приета в нашата болница с оплаквания от замаяност и нестабилност при изправяне. Чрез компютърна томография на гръдния кош (CT) и изследване на черепно -магнитен резонанс (MRI) открихме множество тумори в лявата черепна кухина и десния бял дроб. След резекция на интракраниален тумор, изследванията на патологията предполагат метастатичен белодробен аденокарцином. Генетичните тестове предполагат мутация на гена на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) в екзон 19. Тя започва да приема таблетки гефитиниб (Iressa ™, 250 mg, веднъж дневно). Вътречерепните и белодробните тумори бяха контролирани добре до юни 2017 г. (Фигура 1).
Постконтрастен мозъчен магнитен резонанс Изображение на главата преди и след лечението. През ноември 2015 г. е установено, че пациентът има рак на белия дроб с мозъчен (вляво, 4.4 × 3.1 cm) и мозъчен (вдясно, 4.0 × 3.1 cm) метастази. След резекция и целенасочена медикаментозна терапия няма повторение на метастази след 19 месеца. Плътна стрелка = мозъчни метастази; куха стрела = мозъчни метастази.
Когато беше извършен преглед през септември 2017 г., болестта беше прогресирала. Започва се комбинация от пеметрексед и ерлотиниб и туморите се контролират отново. Вътречерепните и белодробните тумори прогресираха отново през март 2018 г. и целевата схема на лечение беше коригирана до икотиниб хидрохлорид (125 mg, tds). След 2 седмици пациентът внезапно се оплаква от диспнея и затруднения в говоренето. Подобреното МР изображение на главата разкри множество възлови метастази в лявата черепна кухина; третата камера и страничните вентрикули натрупват хидроцефалия, а най -голямата лезия е в челния лоб (1.9 × 1.4 cm) (Фигура 2А). Компютърната томография показа, че лезията на горния лоб на десния бял дроб е увеличена (1,2 × 0,6 cm) и са открити нови метастази в долния лоб на десния бял дроб, медиастинума, белодробния хилум (1,7 × 1 cm), седмия гръден гръбначния стълб и лявата надбъбречна жлеза. Пациентът отказа лъчетерапия и операция на мозъка, подписа информирано съгласие за водородна терапия и се съгласи с публикуването на случая.
Постконтрастен мозъчен резонанс на главата преди и след вдишване на водород. ( А ) През април 2018 г. беше установено, че пациентът има множество метастази (бели стрелки) в мозъка (вляво, 2,5 × 3,0 cm и 2,4 × 2,8 cm за два по -големи тумора) и малкия мозък (вдясно, 1,3 × 1,8 cm и 1,2 × 0,7 см за два по -големи тумора). Също така, третата камера и страничните вентрикули бяха разширени и бяха натрупали хидроцефалия. ( В ) След 4 месеца вдишване на водород всички тумори, видими с невъоръжено око, бяха изчезнали и формата на вентрикулите се нормализира. ( В ) След 1 година вдишване (април 2019 г.) рецидив не е настъпил.
От април 2018 г. пациентът започва да вдишва водород и не е получавал други лечения през този период. Водородният кислороден пулверизатор (AMS-H-03, Asclepius Meditec, Шанхай, Китай) генерира 3 L/min водороден газ чрез хидроцефална електролиза. Измерено чрез газова хроматография, генерираният газ се състои от 67% водород и 33% кислород. Използвайки специална маска, пациентът продължава да вдишва водород в продължение на 3-6 часа на ден в покой, без прекъсване дори след очевидното облекчаване на симптомите. След 4 месеца повечето метастази в мозъка изчезнаха и количеството на хидроцефалия в третата камера и страничните вентрикули намаляха (Фигура 2В). След 1 година всички видими мозъчни тумори са изчезнали и няма очевидни промени в метастазите в черния дроб и белия дроб (Фигура 2С).
Налице са повишени нива на карциноембрионален антиген (CEA, 29,44 ng/mL), въглехидратен антиген-125 (CA125, 153 U/mL) и фрагмент антиген на цитокератин 21-1 (CYFRA21-1, 12,1 ng/mL), преди пациентът да започне монотерапия с водород . Серумните нива на тези три маркера продължават да намаляват след 4 месеца лечение (съответно 21,6 ng/mL, 83 U/mL и 8,5 ng/mL) и са близо (но остават над) референтния диапазон след 1 година лечение (Съответно 12,3 ng/mL, 61 U/mL и 5,9 ng/mL) (Фигура 3).
Откриване на серумни туморни маркери преди и след вдишване на водород. Червената линия и долната област на всяка фигура представляват нормалния диапазон.
Съкращения: CEA, карциноембрионален антиген; СА125, въглехидратен антиген 125; CYFRA21-1, антиген на цитокератинов фрагмент 21-1.
Дискусия
Като цяло, клетките на NSCLC са склонни да метастазират в мозъка, костите и надбъбречните жлези, аденокарциномите метастазират в мозъка, а плоскоклетъчните карциноми метастазират в костите. Точните механизми за самонасочване и как раковите клетки комуникират с тази нова строма не са известни.
Мозъчните метастази на NSCLC клетки са тясно свързани с различни сигнални пътища, някои от които включват участието на водороден газ. През 2013 г. Bleckmann et al 9 съобщават, че в рамките на пътя Wnt, Т-клетъчният фактор (TCF)/лимфоидният усилващ фактор (LEF-1) действа независимо от β-катенин в аденокарциноми на белия дроб на човека, които метастазират в мозъка. През 2014 г. Kafka et al 10 съобщава за променена експресия на разрошени (DVL) -1, DVL-3, E-кадхерин и β-катенин в мозъчните метастази на аденокарциноми, което отново подсказва значението на Wnt сигнализирането. Lin et al 11 бяха първите (през 2016 г.), които демонстрираха, че водородният газ потиска анормалното активиране на сигнализирането на Wnt/β-катенин.
Съобщава се за кръстосано взаимодействие между EGFR и MET, рецептора на растежния фактор на хепатоцитите (HGF) при аденокарциноми, които са метастазирали в мозъка. Това не е директно взаимодействие, а вместо това сигнализиране чрез активиране на митоген-активирани протеин кинази (MAPKs). 12 През 2017 г. Yang et al 13 установиха, че водородсъдържащият физиологичен разтвор може да намали фосфорилирането на р38 MAPK и Smad2/3 в плъх модел на сърдечна фиброза. През 2019 г. Гуан и др. 14 съобщават, че водородният газ може да подобри хронично интермитентно увреждане на бъбреците, предизвикано от хипоксия, като инхибира окислително стресово-зависимото активиране на р38 и с-Jun N-терминална киназа (JNK). Подобни резултати са демонстрирани от Джан и колеги в експерименти върху пролиферацията и миграцията на съдови гладкомускулни клетки.15 Han et al показват, че сиртуин (SIRT) 1 е силно експресиран в мозъчни метастази, 16 и няколко учени демонстрират, че водородът може да потисне сигнализирането на SIRT1 в различни модели. 17 – 19 Тези проучвания показват, че водородният газ има уникален терапевтичен ефект върху мозъчните метастази на NSCLC.
Няколко интересни проучвания са фокусирани върху сравнението на геномните промени между първичните белодробни карциноми спрямо метастазите в мозъка и костите. Хипотезата е, че може да има клонално разнообразие между тези две. При нашия пациент имаше значителна разлика между метастази в мозъка и други извънбелодробни метастази. Това най -вероятно се дължи на клоналното разнообразие на различни метастатични места, което доведе до значителни разлики в чувствителността към вдишване на водород.
Както при много изследвания на биомаркери, фокусирани върху единични гени/протеини, може да възникне пристрастие към селекцията или свръх интерпретация. Shen et al 20са открити по-високи нива на свързан с метастази белодробен аденокарцином транскрипт-1 (MALAT1) в мозъчни метастази в сравнение с тези в други извънбелодробни места. Подобно изследване търси гени за метастази в мозъка и откри регулатор на епително-мезенхимния преход (ЕМТ); пре-В-клетъчна левкемия хомеобокс (РВХ) -регулиращ протеин-1 (PREP1) свръхекспресия предизвиква ЕМТ, докато понижаването на регулацията на PREP1 инхибира индукцията на ЕМТ в отговор на трансформиращата експресия на растежен фактор-β. PREP1 модулира чувствителността към SMAD3 и индуцира експресия на Fos-свързан антиген (FRA) -1. FRA-1 и PBX1 са необходими за мезенхимните промени, предизвикани от PREP1 в белодробни туморни клетки. Индуцираната от PREP1 ЕМТ корелира с повишена белодробна колонизация и е установено натрупване на PREP1 в метастази в човешкия мозък. 21При изследване на аденокарциноми с пренареждане на активна рецептор-подобна киназа, амплификацията на гена рецептор на растежния фактор на фибробластите (FGFR) 1 корелира значително с мозъчните метастази. Въпреки че в тези случаи имаше повече висцерални метастази, усилването на FGFR1 в мозъчните метастази на аденокарциноми беше пет пъти по -често от това при първичните тумори. 22
Също така, хемокиновият рецептор на CXC мотив (CXCR) 4 изглежда има роля в мозъчните метастази. Показано е, че протеинът CXCR4 е силно свръхекспресиран при пациенти с мозъчно-специфични метастази, но значително по-малко при пациенти с NSCLC с метастази в други органи и при пациенти без метастази. 23 Също така се съобщава, че експресията на дезинтегрин и металопептидазен домен 9 (ADAM9) е относително по -висока при метастази в мозъка, отколкото при първичните белодробни тумори. ADAM9 регулира метастазите на белодробни ракови клетки в мозъка, като улеснява разцепването на тъканен плазминогенов активатор на протеин-1, съдържащ CUB домейн. 24
Ние сме първите, които съобщават за ефикасността на водорода върху мозъчните метастази от NSCLC. Нашият пациент е оцелял повече от 1 година с вдишване на водород и показатели като серумни туморни маркери се подобряват непрекъснато. Ние изследвахме възможната причина водородът да инхибира метастазите в мозъка на NSCLC при този пациент (напр. TCF/LEF-1 и DVL-1/3 на Wnt/β-катенин сигнализиране, MAPK и SIRT1) и предложихме разлики в експресията на сигнализиране молекули между мозъчни метастази и други извънбелодробни метастази (напр. MALAT1, EMT, PREP1, FGFR1, CXCR4 и ADAM9).
Вдишването на водород може да е имало роля в лечението на нашия пациент по различни начини. Например, водородът проявява неврозащитни ефекти чрез намаляване на активността на циклооксигеназа-2 25 или активиране на експресията на антиапоптотична протеин киназа В. 26 Също така, водородът може да инхибира експресията на проапоптотични фактори като JNK и каспаза-3. 25 , 27 Вдишването на водород може да регулира експресията на различни провъзпалителни цитокини, включително интерлевкин (IL) -1β, IL-6, фактор на тумор некроза-α, вътреклетъчна адхезионна молекула-1, група с висока подвижност кутия-1, ядрена фактор-каппа В и простагландин-Е2. 28 Дали споменатите по -горе механизми са свързани с терапевтичния ефект на водорода, трябва да се потвърди от по -нататъшни изследвания.
Препратки
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019 . CA Cancer J Clin . 2019; 69 ( 1 ): 7–34. doi: 10.3322/caac.21551 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]2. Tamura T, Kurishima K, Nakazawa K, et al. Специфични органни метастази и оцеляване при метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб . Мол Клин Онкол . 2015 г .; 3 ( 1 ): 217–221. doi: 10.3892/mco.2014.410 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]3. Ulahannan D, Khalifa J, Faivre-Finn C, et al. Възникващи парадигми на лечение за мозъчни метастази при недребноклетъчен рак на белия дроб: преглед на настоящия пейзаж и предстоящите предизвикателства . Ан Онкол . 2017 г .; 28 ( 12 ): 2923–2931. doi: 10.1093/annonc/mdx481 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]4. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. Проектът за инсцениране на рак на белия дроб по IASLC: предложения за преразглеждане на групите на етап TNM в предстоящото (осмо) издание на класификацията на TNM за рак на белия дроб . Джей Торак Онкол . 2016 г .; 11 ( 1 ): 39–51. doi: 10.1016/j.jtho.2015.09.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]5. Sperduto PW, Yang TJ, Beal K, et al. Изчисляване на преживяемостта при пациенти с рак на белия дроб и мозъчни метастази: актуализация на степенуваната прогнозна оценка за рак на белия дроб, използвайки молекулярни маркери (белодробно-molGPA) . JAMA Oncol . 2017 г .; 3 ( 6 ): 827–831. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.3834 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]6. Metro G, Chiari R, Ricciuti B, et al. Фармакотерапевтични възможности за лечение на мозъчни метастази при недребноклетъчен рак на белия дроб . Експертно мнение Pharmacother . 2015 г .; 16 ( 17 ): 2601–2613. doi: 10.1517/14656566.2015.1094056 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]7. Wang D, Wang L, Zhang Y, et al. Водородният газ инхибира прогресията на белодробния рак чрез насочване към SMC3 . Biomed Pharmacother . 2018 г .; 104 : 788-797. doi: 10.1016/j.biopha.2018.05.055 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]8. Akagi J, Baba H. Водородният газ възстановява изтощените CD8+ Т клетки при пациенти с напреднал колоректален рак за подобряване на прогнозата . Онкол Реп . 2019; 41 ( 1 ): 301–311. doi: 10.3892/или.2018.6841 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]9. Bleckmann A, Siam L, Klemm F, et al. Ядреният LEF1/TCF4 корелира с лоша прогноза, но не и с ядрен бета-катенин при мозъчни метастази на белодробни аденокарциноми . Clin Exp Метастази . 2013; 30 ( 4 ): 471–482. doi: 10.1007/s10585-012-9552-7 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]10. Kafka A, Tomas D, Beros V, et al. Мозъчните метастази от рак на белия дроб показват повишена експресия на DVL1, DVL3 и бета-катенин и понижена регулация на Е-кадхерин . Int J Mol Sci . 2014 г .; 15 ( 6 ): 10635–10651. doi: 10.3390/ijms150610635 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]11. Lin Y, Ohkawara B, Ito M, et al. Молекулярният водород потиска активираната сигнализация на Wnt/бета-катенин . Sci Rep . 2016 г .; 6 : 31986. doi: 10.1038/srep31986 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]12. Breindel JL, Haskins JW, Cowell EP, et al. Рецепторът на EGF активира MET чрез MAPK, за да подобри инвазията на недребноклетъчен карцином на белия дроб и метастазите в мозъка . Рак Res . 2013; 73 ( 16 ): 5053–5065. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3775 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]13. Yang J, Wu S, Zhu L, et al. Водородсъдържащият физиологичен разтвор облекчава индуцираната от претоварване интерстициална фиброза и сърдечна дисфункция при плъхове . Mol Med Rep . 2017 г .; 16 ( 2 ): 1771–1778. doi: 10.3892/mmr.2017.6849 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]14. Guan P, Sun ZM, Luo LF, et al. Водородът предпазва от хронична интермитентна хипоксия, причинена от бъбречна дисфункция, като насърчава автофагията и облекчава апоптозата . Life Sci . 2019; 225 : 46–54. doi: 10.1016/j.lfs.2019.04.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]15. Zhang YX, Xu JT, You XC, et al. Инхибиторни ефекти на водорода върху пролиферацията и миграцията на съдовите гладкомускулни клетки чрез регулиране надолу на сигналните пътища на митоген/активирана протеин киназа и езрин-радиксин-моезин . Chin J Physiol . 2016 г .; 59 ( 1 ): 46–55. doi: 10.4077/CJP.2016.BAE365 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]16. Han L, Liang XH, Chen LX, et al. SIRT1 е силно експресиран в тъкани на мозъчни метастази на недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) и в положителна регулация на миграцията на NSCLC клетки . Int J Clin Exp Pathol . 2013; 6 ( 11 ): 2357–2365. [ Безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ Google Учен ]17. Xing Z, Pan W, Zhang J, et al. Богата на водород хидроцефалия намалява бъбречното увреждане и фиброзата чрез регулация, трансформираща Sirt1, индуциран от растежен фактор-бета . Biol Pharm Bull . 2017 г .; 40 ( 5 ): 610–615. doi: 10.1248/bpb.b16-00832 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]18. Sun Q, Han W, Hu H, et al. Водородът облекчава стреса на ендоплазмения ретикулум при хипероксични остри белодробни увреждания при плъхове чрез регулиране на SIRT1 . Безплатен Radic Res . 2017 г .; 51 ( 6 ): 622–632. doi: 10.1080/10715762.2017.1351027 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]19. Li S, Fujino M, Ichimaru N, et al. Молекулярният водород предпазва от исхемично-реперфузионно увреждане в модел на миши мастен черен дроб чрез регулиране на експресията на HO-1 и Sirt1 . Sci Rep . 2018 г .; 8 ( 1 ): 14019. doi: 10.1038/s41598-018-32411-4 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]20. Shen L, Chen L, Wang Y, et al. Дългата некодираща РНК MALAT1 насърчава мозъчните метастази чрез индуциране на епително-мезенхимен преход при рак на белия дроб . J Neurooncol . 2015 г .; 121 ( 1 ): 101–108. doi: 10.1007/s11060-014-1613-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]21. Li Q, Yang J, Yu Q, et al. Асоциации между еднонуклеотидни полиморфизми в пътя на PI3K-PTEN-AKT-mTOR и повишен риск от мозъчни метастази при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб . Clin Cancer Res . 2013; 19 ( 22 ): 6252–6260. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1093 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]22. Preusser M, Berghoff AS, Berger W, et al. Висока честота на амплификации на FGFR1 в мозъчните метастази на плоскоклетъчен и несквамозен рак на белия дроб . Рак на белия дроб . 2014 г .; 83 ( 1 ): 83–89. doi: 10.1016/j.lungcan.2013.10.004 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]23. Wang L, Wang Z, Liu X, et al. Експресията на високо ниво на CXC хемокинов рецептор тип 4 корелира със специфични за мозъка метастази след пълна резекция на недребноклетъчен рак на белия дроб . Онкол Лет . 2014 г .; 7 ( 6 ): 1871–1876. doi: 10.3892/ol.2014.1979 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]24. Lin CY, Chen HJ, Huang CC, et al. ADAM9 насърчава метастазите на рак на белия дроб в мозъка чрез път, базиран на активатор на плазминоген . Рак Res . 2014 г .; 74 ( 18 ): 5229–5243. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2995 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]25. Yang Y, Zhu Y, Xi X. Противовъзпалително и антитуморно действие на водорода чрез реактивни кислородни форми . Онкол Лет . 2018 г .; 16 ( 3 ): 2771–2776. doi: 10.3892/ol.2018.9023 [ безплатна статия за PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]26. Hou Z, Luo W, Sun X, et al. Богатият на водород физиологичен разтвор предпазва от окислителни увреждания и когнитивни дефицити след лека травматична мозъчна травма . Brain Res Bull . 2012 г .; 88 ( 6 ): 560–565. doi: 10.1016/j.brainresbull.2012.06.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]27. Sun H, Chen L, Zhou W, et al. Защитната роля на богатия на водород физиологичен разтвор при експериментално увреждане на черния дроб при мишки . J Хепатол . 2011 г .; 54 ( 3 ): 471–480. doi: 10.1016/j.jhep.2010.08.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]28. Zhang JY, Liu C, Zhou L, et al. Преглед на водорода като нова медицинска терапия . Хепато-гастроентерология . 2012 г .; 59 ( 116 ): 1026–1032. doi: 10.5754/hge11883 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Учен ]
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7–34. doi:10.3322/caac.21551
2. Tamura T, Kurishima K, Nakazawa K, et al. Specific organ metastases and survival in metastatic non-small-cell lung cancer. Mol Clin Oncol. 2015;3(1):217–221. doi:10.3892/mco.2014.410
3. Ulahannan D, Khalifa J, Faivre-Finn C, et al. Emerging treatment paradigms for brain metastasis in non-small-cell lung cancer: an overview of the current landscape and challenges ahead. Ann Oncol. 2017;28(12):2923–2931. doi:10.1093/annonc/mdx481
4. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (Eighth) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39–51. doi:10.1016/j.jtho.2015.09.009
5. Sperduto PW, Yang TJ, Beal K, et al. Estimating survival in patients with lung cancer and brain metastases: an update of the graded prognostic assessment for lung cancer using molecular markers (lung-molGPA). JAMA Oncol. 2017;3(6):827–831. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3834
6. Metro G, Chiari R, Ricciuti B, et al. Pharmacotherapeutic options for treating brain metastases in non-small cell lung cancer. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(17):2601–2613. doi:10.1517/14656566.2015.1094056
7. Wang D, Wang L, Zhang Y, et al. Hydrogen gas inhibits lung cancer progression through targeting SMC3. Biomed Pharmacother. 2018;104:788–797. doi:10.1016/j.biopha.2018.05.055
8. Akagi J, Baba H. Hydrogen gas restores exhausted CD8+ T cells in patients with advanced colorectal cancer to improve prognosis. Oncol Rep. 2019;41(1):301–311. doi:10.3892/or.2018.6841
9. Bleckmann A, Siam L, Klemm F, et al. Nuclear LEF1/TCF4 correlate with poor prognosis but not with nuclear beta-catenin in cerebral metastasis of lung adenocarcinomas. Clin Exp Metastasis. 2013;30(4):471–482. doi:10.1007/s10585-012-9552-7
10. Kafka A, Tomas D, Beros V, et al. Brain metastases from lung cancer show increased expression of DVL1, DVL3 and beta-catenin and down-regulation of E-cadherin. Int J Mol Sci. 2014;15(6):10635–10651. doi:10.3390/ijms150610635
11. Lin Y, Ohkawara B, Ito M, et al. Molecular hydrogen suppresses activated Wnt/beta-catenin signaling. Sci Rep. 2016;6:31986. doi:10.1038/srep31986
12. Breindel JL, Haskins JW, Cowell EP, et al. EGF receptor activates MET through MAPK to enhance non-small cell lung carcinoma invasion and brain metastasis. Cancer Res. 2013;73(16):5053–5065. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-3775
13. Yang J, Wu S, Zhu L, et al. Hydrogen-containing saline alleviates pressure overload-induced interstitial fibrosis and cardiac dysfunction in rats. Mol Med Rep. 2017;16(2):1771–1778. doi:10.3892/mmr.2017.6849
14. Guan P, Sun ZM, Luo LF, et al. Hydrogen protects against chronic intermittent hypoxia induced renal dysfunction by promoting autophagy and alleviating apoptosis. Life Sci. 2019;225:46–54. doi:10.1016/j.lfs.2019.04.005
15. Zhang YX, Xu JT, You XC, et al. Inhibitory effects of hydrogen on proliferation and migration of vascular smooth muscle cells via down-regulation of mitogen/activated protein kinase and ezrin-radixin-moesin signaling pathways. Chin J Physiol. 2016;59(1):46–55. doi:10.4077/CJP.2016.BAE365
16. Han L, Liang XH, Chen LX, et al. SIRT1 is highly expressed in brain metastasis tissues of non-small cell lung cancer (NSCLC) and in positive regulation of NSCLC cell migration. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6(11):2357–2365.
17. Xing Z, Pan W, Zhang J, et al. Hydrogen rich hydrocephalus attenuates renal injury and fibrosis by regulation transforming growth factor-beta induced Sirt1. Biol Pharm Bull. 2017;40(5):610–615. doi:10.1248/bpb.b16-00832
18. Sun Q, Han W, Hu H, et al. Hydrogen alleviates hyperoxic acute lung injury related endoplasmic reticulum stress in rats through upregulation of SIRT1. Free Radic Res. 2017;51(6):622–632. doi:10.1080/10715762.2017.1351027
19. Li S, Fujino M, Ichimaru N, et al. Molecular hydrogen protects against ischemia-reperfusion injury in a mouse fatty liver model via regulating HO-1 and Sirt1 expression. Sci Rep. 2018;8(1):14019. doi:10.1038/s41598-018-32411-4
20. Shen L, Chen L, Wang Y, et al. Long noncoding RNA MALAT1 promotes brain metastasis by inducing epithelial-mesenchymal transition in lung cancer. J Neurooncol. 2015;121(1):101–108. doi:10.1007/s11060-014-1613-0
21. Li Q, Yang J, Yu Q, et al. Associations between single-nucleotide polymorphisms in the PI3K-PTEN-AKT-mTOR pathway and increased risk of brain metastasis in patients with non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2013;19(22):6252–6260. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-1093
22. Preusser M, Berghoff AS, Berger W, et al. High rate of FGFR1 amplifications in brain metastases of squamous and non-squamous lung cancer. Lung Cancer. 2014;83(1):83–89. doi:10.1016/j.lungcan.2013.10.004
23. Wang L, Wang Z, Liu X, et al. High-level C-X-C chemokine receptor type 4 expression correlates with brain-specific metastasis following complete resection of non-small cell lung cancer. Oncol Lett. 2014;7(6):1871–1876. doi:10.3892/ol.2014.1979
24. Lin CY, Chen HJ, Huang CC, et al. ADAM9 promotes lung cancer metastases to brain by a plasminogen activator-based pathway. Cancer Res. 2014;74(18):5229–5243. doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-2995
25. Yang Y, Zhu Y, Xi X. Anti-inflammatory and antitumor action of hydrogen via reactive oxygen species. Oncol Lett. 2018;16(3):2771–2776. doi:10.3892/ol.2018.9023
26. Hou Z, Luo W, Sun X, et al. Hydrogen-rich saline protects against oxidative damage and cognitive deficits after mild traumatic brain injury. Brain Res Bull. 2012;88(6):560–565. doi:10.1016/j.brainresbull.2012.06.006
27. Sun H, Chen L, Zhou W, et al. The protective role of hydrogen-rich saline in experimental liver injury in mice. J Hepatol. 2011;54(3):471–480. doi:10.1016/j.jhep.2010.08.011
28. Zhang JY, Liu C, Zhou L, et al. A review of hydrogen as a new medical therapy. Hepato-Gastroenterology. 2012;59(116):1026–1032. doi:10.5754/hge11883
