H2 терапия при ХОББ: Многоцентрово ПроучванеНаучно Изследване

оригинално заглавие (букв. прев.): Tерапия с водородо-кислороден (HHO) газ за лечение на остра екзацербация на Хронична Обструктивна Белодробна Болест - резултати от многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано проучване с паралелни групи

-

Заключение

Терапията с водородо-кислород превъзхожда кислородната терапия при пациенти с ХОББ.

Оригинална Публикация

Терапия с водородо-кислороден (HHO) газ за лечение на остро обостряне на хронична обструктивна белодробна болест: резултати от многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно-контролирано проучване

• Зе-Гуан Джън ,
• Wu-Zhuang Sun ,
• Джи-Ин Ху ,
• Джи-Джун Джи ,
• Джин-Фу Сю ,
• Джи Цао ,
• Песен на Юан-Лин ,
• Чанг-Хуей Уанг ,
• Дзин Уанг ,
• Хуей Джао ,
• Zhong-Liang Guo &
• Нан-Шан Чжун

Дихателни изследвания , номер на статия:  149 ( 2021 )

• Линк към статията – https://doi.org/10.1186/s12931-021-01740-w

Резюме

Background

Да се ​​изследва дали прилагането на смес водород/кислород е по -добро от кислорода за подобряване на симптомите при пациенти с остро обостряне на хронична обструктивна белодробна болест (AECOPD).

Методи

Това проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано клинично изпитване в 10 центъра включва пациенти с AECOPD и скала за задух, кашлица и храчка (BCSS) от най-малко 6 точки. Пациентите, които отговарят на условията, бяха разпределени на случаен принцип (в съотношение 1: 1), за да получат или смес водород/кислород, или кислородна терапия. Първичната крайна точка е промяната от изходното ниво на резултата от BCSS на ден 7. Нежелани събития (AE) са записани за оценка на безопасността.

Резултати

Промяната на BCSS резултата в групата на водород/кислород е по -голяма от тази в групата с кислород ( – 5.3 срещу – 2.4 точки; разлика: – 2.75 [95% CI – 3.27 до – 2.22], отговарящи на критериите за превъзходство). Подобни резултати са наблюдавани и в други моменти от ден 2 до ден 6. Налице е значително намаляване на резултата от теста за оценка на кашлицата в групата на водород/кислород в сравнение с контролата ( – 11.00 срещу – 6.00, р  <0.001). Промените в белодробната функция, артериалния кръвен газ и неинвазивното насищане с кислород не се различават значително между групите, както и други крайни точки. Нежелани реакции се съобщават при 34 (63,0%) пациенти в групата на водород/кислород и 42 (77,8%) в групата на кислород. Не са докладвани смъртни случаи и дефекти на оборудването през периода на изследване.

Изводи

Проучването показа, че водородната/кислородната терапия превъзхожда кислородната терапия при пациенти с AECOPD (ХОББ) с приемлив профил на безопасност и поносимост. Пробна регистрация: Име на регистъра: Клинични изпитвания на Националната медицинска библиотека на САЩ; Регистрационен номер на пробна версия: NCT04000451; Дата на регистрация: 27 юни 2019 г.-Ретроспективно регистриран; URL адрес на пробен запис в системния регистър: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04000451?term=04000451&draw=2&rank=1 .

Заден план

Хроничната обструктивна белодробна болест (ХОББ) е хетерогенно заболяване, характеризиращо се с хронично лош въздушен поток, който сега е глобално заболяване с приблизително 63 милиона души по целия свят [ 1 ]. За съжаление, към днешна дата няма лечебна терапия за ХОББ и тези терапии са предимно палиативни [ 2 ]. Прогресията на заболяването при ХОББ е променлива, като някои пациенти имат относително стабилен ход, докато други страдат от неумолима прогресия, водеща до тежка задух, често остро обостряне на ХОББ (AECOPD) [ 3 ]. AECOPD са честа причина за постъпване в болница и дори в интензивно отделение и отговарят главно за смъртността, свързана с болестта [ 4]. AECOPD се характеризираха с непълно обратими [ 5 ], поради което стандартното лечение включва главно бронходилататори, неинвазивна вентилация (NIV) и кислородна терапия [ 6 ]. Възможността на настоящите медицински лечения да обърнат тежката дихателна недостатъчност при тези пациенти е ограничена [ 7 ]. Обикновено кислородната терапия може да предизвика опасното събитие при пациенти с ХОББ, като хиперкапния [ 8 ]. Въпреки че NIV подобрява резултатите при пациенти с ХОББ и остра дихателна недостатъчност [ 9 ], персистиращата хиперкапния след остро обостряне е отговорна за ранната рехоспитализация и свръхсмъртността [ 10 , 11]. Следователно, всяка алтернативна терапия, която може да подобри кислородната терапия, би била ценен актив.

Терапевтичният медицински газ като фармацевтични газообразни молекули се очертава като нов и иновативен терапевтичен инструмент за ХОББ, включително кислород, азотен оксид и хелий [ 12 , 13 ]. Проспективно рандомизирано контролирано проучване (RCT) показа, че азотният оксид намалява белодробната хипертония при пациенти с ХОББ [ 14 ]. Освен това вдишването на хелий подпомага обръщането на запушването на въздушния поток, като намалява съпротивлението на потока в дихателните пътища и работата на дишането при тежка ХОББ [ 15], тъй като хелият има ниска плътност и молекулно тегло (MW). През последните години беше прието, че молекулярният водород има потенциал за превантивни и терапевтични приложения срещу много заболявания поради обширните си ефекти, като антиоксидантни, противовъзпалителни, антиапоптотични и бързо дифузни [ 16 , 17 ]. Нещо повече, водородът е най -леката и най -малката молекула на газа и по -важното е, че той функционира като антиоксидант за подобряване на белодробната функция [ 18]. По този начин предположихме, че вдишването на водород/кислородна смес може да бъде алтернативна терапия. Опитахме се да комбинираме кислородна и водородна терапия при пациенти с AECOPD. За да се осигури мобилност и лесно използване у дома, беше използвано ново устройство, наречено Водород/Кислороден генератор с пулверизатор, за да се осигури смес от водород/кислород. Ефикасността на водородната/кислородната терапия е доказана при пациенти със трахеална стеноза [ 19 ]. Въпреки това, клиничните доказателства за неговата ефикасност и безопасност при запушване на горните дихателни пътища може да са били недостатъчни.

Тук ние предложихме хипотеза, че сместа водород/кислород може да превъзхожда кислородната терапия при подобряване на респираторните симптоми при пациенти с AECOPD. По този начин основната цел на настоящото изследване е да се сравни ефикасността на сместа водород/кислород, произведена от този нов водород/кислороден генератор и само кислород при пациенти с AECOPD. Второстепенната цел беше да се оцени неговата безопасност и поносимост.

Методи

Пробен дизайн

Това беше проспективно, многоцентрово, двойно-сляпо, рандомизирано, контролирано проучване (регистрационен номер: NCT04000451), сравняващо терапията със смес от водород/кислород и само с кислородна терапия при пациенти с AECOPD. Пациентите бяха наети от 10 центъра в Китай. Изпитването беше одобрено от местната комисия по етика на всички участващи центрове. Всички наети пациенти предоставиха писмено информирано съгласие преди да участват в изпитването. Изследването е проведено в съответствие с Декларацията от Хелзинки.

Допустимост на субектите

Пациентите на възраст 40 или повече години са били допустими за това проучване, ако са имали данни за клинично остро обостряне на ХОББ според диагностичните критерии [ 20 , 21 ]. Всички пациенти имат изходен обем на принудително издишване за 1 s (FEV ₁ ) по -малко от 80% и FEV ₁/принудителен жизнен капацитет (FVC) по -малко от 70% при тест за белодробна функция. AECOPD е дефиниран като увеличаване или ново начало на поне два основни симптома на ХОББ (хрипове, отделяне на храчки или гнойни храчки), или един основен симптом на ХОББ плюс поне един незначителен симптом на ХОББ [треска, увеличаване на дихателната честота и сърдечната честота (≥ 20% от изходното ниво), кашлица, хрипове и болки в гърлото/ринорея с 5 дни] в продължение на поне 2 дни последователно и изискващи всяка промяна на фармакологичното лечение [ 21 ]. Пациентите също бяха задължени да имат изходен резултат за бездихане, кашлица и скална скала (BCSS) най -малко 6 точки.

Пациентите не са отговаряли на условията, ако са получили интравенозен или перорален метилпреднизолон (> 80 mg/ден) или еквивалентна доза други хормони по време на скрининговия период или са се нуждаели от продължителна NIV по време на обостряне на индекса. Освен това са изключени и пациенти с други аномалии на гръдния кош или белия дроб. Допълнителни критерии за изключване бяха злокачествени съпътстващи заболявания, тежки сърдечни заболявания, диабет, потвърден или предполагаем рак на белия дроб и др. Пълните критерии за допустимост са изброени в добавката (Допълнителен файл 1 : Таблица S1).

Интервенция

Всички отговарящи на условията пациенти бяха разпределени на случаен принцип в съотношение 1: 1, използвайки последователност на рандомизация, създадена от компютърна програма, за да получат или терапия със смес от водород/кислород, или терапия само с кислород (Фиг.  1). Разпределението на лечението беше скрито от участниците и персонала на изследването. Сместа водород/кислород и кислород се въвеждат чрез назална маска. Терапията със смес от водород/кислород беше приложена с помощта на ново устройство, Генератор на водород/кислород с пулверизатор (AMS-H-01, Shanghai Asclepius Meditech Co., Ltd. Китай), при скорост на потока от 3.0 L/min и обемно съотношение водород/кислород от 2: 1. Само кислородната терапия се прилага с помощта на медицински кислороден концентратор с молекулно сито (OLO-1, Shanghai Ouliang Medical Apparature and Instruments Co., Ltd.) при скорост на потока 3.0 L/min и обемно съотношение въздух/кислород 2: 1. Генераторът на кислород е преработен, за да има постоянен външен вид с водород/кислороден генератор с пулверизатор. Дебитът е зададен на 3.0 L/min за водород/кислороден генератор (водород: 2.0 L/min; кислород: 1.0 L/min) и 3. 0 л/мин за медицински концентратор на кислород (въздух: 2,0 л/мин; кислород: 1,0 л/мин). По време на изследването, ако насищането с кислород (SpO₂ ) <88% за пациенти в двете групи, допълнително добавяне на кислород се титрува, за да се поддържа SpO ₂  ≥ 88% от друг кислороден концентратор. Титруването на кислород се постига чрез промени в дебита на доставения газ. Ако SpO ₂ е все още по -малък от 88%, когато общата скорост на кислородния поток достигне 7,0 L/min, пациентите се оставят да се оттеглят от проучването и се прилагат с NIV или ендотрахеална интубация. Смес от водород/кислород или кислород се прилага в продължение на 7 последователни дни и от минимум 6 часа/ден до максимум 8 часа/ден.

Схема на изследване. Сини петна: време за проследяване; Червена звездичка: Първична времева точка за ефикасност

Изображение в пълен размер

Диаграма на пациента

Изображение в пълен размер

Резултати и оценка

Първичната крайна точка за ефикасност е промяната от изходното ниво на резултата от BCSS на ден 7. Тежестта на симптомите на AECOPD се измерва от изходно ниво до ден 7 чрез BCSS (0 = без симптоми, 12 = силно засегнати), като средните промени от 0,3 се считат за малки, 0,6 умерено и> 1 значително [ 22 ]. Вторични крайни точки бяха промяната в резултата от теста за оценка на кашлицата (CAT), измерена с помощта на въпросника CAT (категорична скала от 0 до 40; по -високите резултати показват по -силно засегнати) и промяна в неинвазивното насищане с кислород (SpO ₂ ). Изследваните крайни точки също бяха изследвани, включително промяна в белодробната функция (FVC, FEV ₁ и FEV ₁ /FVC), промяна в артериалния кръвен газ при дишане на въздух в помещението [рН, артериално кислородно налягане (PaO ₂), артериално налягане на въглероден диоксид (PaCO ₂ ), бикарбонат [HCO ₃ ^– )], допълнително вдишване на кислород, допълнително NIV и оценка на ефективността на инструмента. Оценка CAT, белодробна функция, и артериална кръв газ се измерва в началото и ден 8. SPO ₂, допълнително вдишване на кислород и NIV, оценка на ефективността на инструмента бяха записани от изходното ниво до всяка времева точка на посещение. Безопасността се оценяваше от честотата на нежеланите събития (НЕ) или смъртта, промените на физическите прегледи, жизнените показатели, лабораторните данни и честотата на дефектите на оборудването (вижте неоправданите рискове, които могат да застрашат човешкото здраве и безопасността на живота при нормална употреба на медицински изделия по време на клинични изпитвания). По време на пробния период са регистрирани всички нежелани реакции. Тежестта на нежеланите реакции е класифицирана с помощта на Общите терминологични критерии на Националния институт по рака за нежелани събития версия 4.03 [ 23 ].

Статистически анализ

Изчислението на размера на извадката за това изпитване за превъзходство се основава на публикуваните данни [ 22 , 24 ] и нашите непубликувани пилотни данни. Предположихме, че предварително дефинираният марж на превъзходство е абсолютна разлика от 1,1 в основната крайна точка между групите. С граница на превъзходство 0 в относителната скала и приемайки загуба от последващи действия от 20%, ще са необходими 108 субекта (54 субекта на група), за да осигурят 80%мощност с едностранно ниво на значимост от 2,5%.

Всички анализи на ефикасността бяха анализирани съответно в пълен набор от анализи (FAS) и по протокол (PPS). Съгласно принципа „намерение за лечение“, FAS се дефинира като всички рандомизирани субекти, които са получили каквато и да е част от лечението и са получили поне една оценка на терапевтичната ефективност. PPS е дефиниран като рандомизирани субекти, които са завършили проучването и отсъствие на сериозни нарушения на протокола. Оценката на безопасността е анализирана в комплект за безопасност (SS), който включва всички пациенти, които са получили поне 1 лечение.

Количествените данни бяха представени като средно (стандартно отклонение [SD]) или средно (интерквартилен диапазон [IQR]), според случая. Сравнението на средната промяна в BCSS резултата и SpO ₂ в различни времеви точки между две групи беше анализирано с помощта на анализ на дисперсията с многократни мерки (ANOVA) с post hoc тест на Bonferroni. Анализът на CAT резултата, данните за белодробната функция и данните за газовете в артериалната кръв бяха извършени с помощта на t-тест на Студент или теста за ранг на Wilcoxon за сравнения между групите. Качествените данни, включително допълнително вдишване на кислород, допълнителен NIV, оценка на ефективността на инструмента и крайни точки за безопасност, присъстваха като брой (процент) и бяха анализирани чрез точния тест на Фишър или χ ²тест, както е подходящо за сравнения между групите. Централният ефект се оценява с помощта на PROC GLM от SAS ver. 9.2. Статистическата значимост е определена на ниво на двустранна значимост от 0,05 с 95% доверителни интервали (CI). Всички статистически анализи бяха проведени с помощта на софтуер SAS версия 9.2 (SAS Institute Inc, САЩ).

Резултати

Характеристики на пациента

От 142 изследвани субекта, 108 са допустими и на случаен принцип са назначени за лечение (Фиг.  2). 54 пациенти бяха рандомизирани на терапия със смес водород/кислород и 54 пациенти само на кислородна терапия. От 108 допустими пациенти, включени в това проучване, общо 107 пациенти бяха включени в FAS анализ (група кислород: n = 54; група водород/кислород: n = 53). Един пациент беше изключен от популацията на FAS поради прекъсната интервенция (оттегляне на съгласието). Освен това 93 пациенти завършиха проучването и бяха включени в PPS анализ (кислородна група: n = 47; група водород/кислород: n = 46). Причините да не се включи в PPS анализа бяха забавеното признаване, че пациентът не отговаря на критериите за допустимост (n = 4) и прекратената интервенция (n = 10). Двама пациенти от всяка група се оттеглят поради нежелани реакции. Изходните характеристики са изброени в Таблица 1. Двете групи бяха добре балансирани за изходните променливи, включително възраст, пол, история на заболяването и клинични симптоми. Включените пациенти във всеки център са изброени в Допълнителен файл 1 : Таблица S2.

Таблица в пълен размер

Средното време на експозиция на инструмента е 6,4 дни (диапазон 1–7 дни) за групата с водород/кислород и 6,4 дни (диапазон 1–7 дни) за групата с кислород, без значителни разлики между групите. Средният период на лечение варира от 364.9 до 375.4 минути/ден в групата с водород/кислород и 366.0–378.5 минути/ден в групата с кислород, без значителни разлики между групите. Съответствието между две групи като цяло беше балансирано.

Първична крайна точка

За първичната крайна точка в FAS популацията, промяната от изходното ниво в BCSS резултат е – 5,3 (диапазон – 10 до – 1) в групата на водород/кислород и – 2,4 (диапазон – 6 до 0) в групата с кислород (фиг.  3 а ). Разликата в първичната крайна точка беше – 2,75 (95% CI – 3,27 до – 2,22), с горната граница на доверие не повече от границата на превъзходство от 0. По същия начин, в популацията на PPS, промяната от изходното ниво в BCSS резултат е – 5.2 (диапазон – 8 до – 1) в групата на водород/кислород и – 2.69 (диапазон – 6-0) в групата с кислород (фиг.  3б). Разликата в първичната крайна точка е била – 2,69 (95% CI – 3,21 до – 2,17), като горната граница на доверие е не повече от границата на превъзходство от 0. След лечението, при пациенти, които получават водород/кислород или въздух/кислород, намаляването на BCSS резултата от изходното ниво достигна значимост от ден 1 и показа непрекъсната тенденция на намаляване (Фиг.  3 ). Повторните измервания ANOVA с post hoc тест на Bonferroni показват, че пациентите, които са получавали водород/кислород, са имали по-значително подобрение в BCSS резултата с течение на времето (от ден 1 до ден 7) в сравнение с пациентите, получавали кислород ( p  <0,0001) и времето при групово взаимодействие ефектът също е значителен ( стр <0,0001). Но не се наблюдава период на плато в тенденцията за подобряване на симптомите през цялото проучване (Фиг.  3 а, б). По -специално, подобрението от изходното ниво на BCSS резултата е достигнало значимост при пациенти, получаващи водородна/кислородна терапия в сравнение с контролите от ден 2 до ден 7 (Фиг.  3 а, б). Не е идентифициран централен ефект с помощта на PROC GLM модел ( р  = 0,14).

Седемдневни промени от изходното ниво в BCSS резултат в популацията на FAS ( a ) и PPS ( b ). BCSS без дъх, скала за кашлица и храчки, пълен набор от анализи на FAS, набор от протоколи за PPS . * р  <0,05. Червената звездичка показва, че промяната на BCSS резултата от изходното ниво на 7 ден е основната крайна точка за ефикасност

Изображение в пълен размер

Вторични крайни точки

По отношение на CAT резултата, имаше статистически значимо намаление в групата на водород/кислород [ – 11.00 (95% CI, – 12.60 до – 9.48)] в сравнение с контролата [ – 6.00 (95% CI, – 7.46 до – 4.61 )] в FAS популация ( р  <0,001, фиг.  4 а). Данните в популацията на PPS също са в съответствие с тези резултати [ – 11.40 (95% CI – 12.99 до – 9.79) срещу – 5.90 (95% CI – 7.37 до – 4.38), p  <0.001, фиг.  4 b].

Промени от изходното ниво на CAT резултат в популацията по FAS ( а ) и PPS ( б ). CAT тест за оценка на кашлица, пълен набор от анализи на FAS, набор от протоколи за PPS . *** р  <0,001

Изображение в пълен размер

Промените от изходното ниво в SpO ₂ са показани на фиг.  5 . Няма ефект от времето ( р  = 0,169) или групата ( р  = 0,805) върху промените спрямо изходното ниво в SpO ₂ . Въпреки това, имаше време на групови взаимодействия по отношение на промените от изходното ниво в SpO ₂ ( р  <0,0001). Подобни резултати са открити при популация от PPS.

Седемдневни промени от изходното ниво в SpO ₂ в популацията на FAS ( a ) и PPS ( b ). SpO ₂ , неинвазивно насищане с кислород; Пълен набор от анализи на FAS, набор от протоколи за PPS . * р  <0,05

Изображение в пълен размер

Изследователски крайни точки

В FAS популацията промените от изходното ниво в параметрите на белодробната функция не се различават значително между групите на лечение (Таблица 2 ), включително FVC ( p  = 0.309), FEV ₁ ( p  = 0.769) и FEV ₁ /FVC ( p  = 0.536). В допълнение, газът от артериалната кръв се измерва на 8 -ия ден след първоначалното лечение, за да се оцени артериалната оксигенация. Пациентите в двете групи на лечение не се различават по отношение на артериални параметрите на окислителните (Таблица 2 ), без значителни различия в рН ( р  = 0.700), PAO ₂ ( р  = 0,461), Paco ₂ ( р = 0,160), и НСО ₃ ^– ( р  = 0,136). В PPS популацията се наблюдават последователни резултати от белодробната функция и параметрите на артериална оксигенация (Таблица 2 ). Нито един пациент не е получавал друго вдишване на кислород или неинвазивна вентилация през периода на изследване, без значителни разлики между групите. Две системи, използвани за терапия, бяха оценени положително от всички пациенти.

Таблица в пълен размер

Анализ на безопасността

Обобщението на нежеланите събития е показано в таблица 3 . Като цяло нежеланите реакции са докладвани при 34 (63,0%) пациенти в групата на водород/кислород и 42 (77.8%) пациенти в групата с кислород, без статистическа разлика ( р  = 0,140). Честите нежелани реакции в две групи включват инфекция на горните дихателни пътища (водород/кислород: 5,6% срещу кислород: 5,6%) и хипокалиемия (3,7% срещу 5,6%). По -голямата част от нежеланите реакции в две групи са били леки или умерени по тежест (степен 1 ​​или 2) и само малък процент от пациентите са имали тежки нежелани реакции (водород/кислород: 3,7% срещу кислород: 13,0%, p = 0,161). В групата на водород/кислород, свързани с устройството нежелани реакции се наблюдават при 2 пациенти (3 събития), включително замаяност (леко), увреждане на носната лигавица (леко) и влошено хрипове (умерено). В групата с кислород, свързани с устройството нежелани реакции се наблюдават при 3 пациенти (3 събития), включително агрипния (умерена), подуване на корема (леко) и влошено хрипове (умерено). Освен това две групи съобщават съответно за 2 случая на АЕ, водещи до абстиненция (Водород/кислород: 1 полипнея и 1 сърдечна недостатъчност; Кислород: 1 агрипния и 1 дискомфорт при измама), без статистическа разлика. Всички нежелани реакции се отстраняват с прекъсване на лечението и симптоматично лечение. Не са наблюдавани забележими промени при физикалните прегледи, жизнените показатели, функциите на черния дроб и бъбреците. Няма съобщения за смърт и дефекти на оборудването през периода на изследване.

Таблица в пълен размер

Дискусия

Доколкото ни е известно, това е първото многоцентрово, рандомизирано, контролирано проучване, изследващо ефикасността на сместа водород/кислород при пациенти с AECOPD. Нашето директно сравнение с кислородната терапия, широко използвана в AECOPD, установи по -добрата ефикасност на водородната/кислородната терапия за подобряване на дихателната функция за лечение на AECOPD. Междувременно анализът на безопасността показа, че водородната/кислородната терапия има приемлива поносимост.

Доказано е, че дългосрочната домашна кислородна терапия подобрява преживяемостта при пациенти с ХОББ [ 25 , 26 ]. Кислородната терапия при обостряне на ХОББ може да бъде както полезна, така и вредна [ 27 ]. Преди това Liu et al. са предложили хипотеза, че водородът може да бъде уникално, ефективно и специфично лечение за ХОББ, поради своите специални предимства [ 28 ]. Тук е разработен нов генератор на водород/кислород за изследване на ефекта на сместа водород/кислород върху AECOPD. Най -забележителното откритие на това проучване е, че вдишването на водород/кислородна смес превъзхожда само кислорода при пациенти с AECOPD. Управлението на ключовите симптоми на ХОББ, като задух, кашлица и храчки, е важната цел на лечението [29]. Затова използвахме докладвания от пациента инструмент за оценка BCSS, за да определим терапевтичния ефект върху симптомите на пациента. В резултат на това подобренията от изходното ниво в BCSS резултата бяха по -добри при пациенти, получаващи смес водород/кислород, в сравнение само с кислород. Освен това, през целия период на изследване, терапията с водород/кислород е довела до по -значително устойчиво намаляване на BCSS резултата от кислородната терапия. Междувременно, според тенденцията симптомите постепенно да се подобряват, ние предположихме, че терапевтичният ефект на водород/кислородната смес може да бъде свързан с общото време и дозата на вдишване на водород, което предполага, че е необходим оптимизиран дизайн с градиент на времето за инхалация и дозата . По -вълнуващо, не се наблюдава период на плато в тенденцията за подобряване на симптомите през цялото проучване, особено при пациенти, получаващи водородна/кислородна терапия. В допълнение, след коригиране на основните остатъчни объркващи променливи за основния резултат, многовариантният анализ допълнително потвърди, че интервенцията е независим рисков фактор за значително подобрение при пациенти с AECOPD (OR = 0,033, 95% CI 0,009–0,117,p  <0,001, Допълнителен файл 2 : Фиг. S1), което показва, че водородната/кислородната терапия е била защитна за подобряване на AECOPD. Като цяло, това явление предполага, че водородната/кислородната терапия може да има по -голям потенциал за подобряване на симптомите на AECOPD. Поради това по-нататъшни изследвания с оптимизиран курс на лечение, както и дългосрочно проследяване са наложителни.

В допълнение, CAT като специфичен за кашлицата въпросник за качеството на живот беше използван за оценка и наблюдение на кашлицата при пациенти [ 30 ]. По -доброто подобрение на CAT резултата след вдишването на смес водород/кислород подкрепи нашия първичен анализ, което допълнително показва превъзходството на терапията с водород/кислород. По същия начин резултатите от предишно проучване при трахеална стеноза показаха, че вдишването на водородна/кислородна смес намалява инспираторните усилия, което допълнително подкрепя нашето настоящо изследване [ 19]. По отношение на изследователските крайни точки, както белодробната функция, така и кислородното и киселинно -алкалното равновесие са сравними в две групи по време на периода на лечение. Всъщност многобройни доказателства разкриват терапевтичните ефекти на водорода при различни модели на болести по животните и при хора и междувременно показват, че водородът е сравним с традиционните терапевтични газови режими, включително кислород и сероводород [ 31 ], който се състои от нашите настоящото проучване. По този начин можем да заключим, че водородната/кислородната терапия има потенциала да бъде ново и ефективно лечение за ХОББ.

Най -забележителното откритие на настоящото изследване е превъзходството на водородна/кислородна терапия при пациенти с AECOPD, придружено от приемлив профил на безопасност и поносимост. Молекулярните свойства на водорода могат да обяснят защо сместа водород/кислород превъзхожда само кислорода в терапията на AECOPD. Ние предположихме, че превъзходството му в подобряването на ключовите симптоми на AECOPD може да се дължи на неговите физични свойства, противовъзпалителни, антиоксидантни и бързи клетъчни дифузионни характеристики [ 28 ]. На първо място, водородът има сходни физически характеристики с газообразния хелий, поради което вдишването на водород би оказало подобни ефекти върху намаляването на съпротивлението на дихателните пътища. По -рано се съобщава, че водородът/кислородът може бързо да намали усилието на вдишване за 100 s [ 19]. Съответно, ние предположихме, че ранните подобрения на симптомите се дължат главно на физическите свойства на водорода, при който ниската му плътност може да намали съпротивлението на потока в дихателните пътища и от своя страна да намали работата на дишането. Впоследствие биологичните му функции, включително противовъзпалителни, антиоксидантни, действат в рамките на няколко часа, като допълнително насърчават подобряването на симптомите. Механично възпалението и оксидативният стрес (ОС) участват в патогенезата на обострянията на ХОББ [ 32 , 33 , 34 ]. Смята се, че дисбалансът между оксидативния стрес и антиоксидантния капацитет играе важна роля в развитието и прогресията на ХОББ [ 35]. По този начин потискането на възпалителния отговор, оксидативния стрес и антиоксидантните терапии е логичен подход към лечението на ХОББ [ 36 , 37 , 38 ]. Пациентите с ХОББ показват повишено производство на окислители, като водороден пероксид (H ₂ O ₂ ) в дихателните пътища и това производство на окислители се увеличава допълнително по време на обостряния [ 39 ]. H ₂ O ₂ може да се превърне в много реактивен · OH в присъствието на каталитично активни метали [ 40 ], докато · OH е основната причина за окисляването и разрушаването на биомолекулите чрез директната реакция или чрез задействане на верижната реакция на свободните радикали [ 41]]. Предишно проучване показа, че водородът не променя клетъчните нива на O ₂ · ^– и H ₂ O ₂ , но значително намалява нивата на · OH, това означава, че водородът е достатъчно мек, нито да наруши метаболитните окислително -възстановителни реакции, нито да повлияе на ROS, които функционират в клетъчна сигнализация [ 16 ]. Досега е доказано, че водородът намалява възпалителните фактори, оксидативния стрес и реактивните кислородни видове при пациенти с ревматоиден артрит и свързани заболявания [ 42 , 43 ]. Проучванията върху животни също предоставят доказателства за противовъзпалителното и антиоксидантното действие на водорода при различни заболявания, като белодробна хипертония и ХОББ [ 44, 45 ]. Като цяло неговите благоприятни противовъзпалителни и антиоксидантни свойства в дихателните пътища биха могли да обяснят превъзходните ефекти върху хода на симптомите по време на обостряне на ХОББ. Освен това, водородът е малка молекула с бърза клетъчна дифузия, която лесно може да се разсее в тялото и клетките [ 46 ], което може да допринесе за бързото действие на тези ефекти. Независимо от това, това обяснение не може да бъде потвърдено от настоящото проучване, тъй като не сме измервали нивата на тези възпалителни и окислителни фактори по време на периода на лечение. Освен това, с изключение на това, че водородът може да бъде заместител на хелия в намаляването на съпротивлението на дихателните пътища, вълнуващото е, че водородът може да е в състояние да разреши неудобствата и високата цена на хелия на практика.

Свързаните с лечението нежелани реакции несъмнено са област на основна загриженост при разглеждането на разработването на нов терапевтичен режим. В това проучване установихме, че схемите за лечение с водород/кислород и кислородна терапия представят приемлив профил на безопасност и поносимост. Въпреки че приблизително повече от 60% пациенти са имали нежелани реакции в две групи, по -голямата част от нежеланите реакции са били леки или умерени по тежест. Най -честите нежелани реакции, причинени от водородна/кислородна терапия, са инфекция на горните дихателни пътища и хипокалиемия, които също са резултат от терапия само с кислород. По същия начин повечето от тези нежелани реакции са били известни и са докладвани също в проучвания за терапия с хелий/кислород [ 15 ]. Всъщност, както се съобщава в други публикации, тези нежелани реакции, като хипокалиемия, гадене, повишен чревен газ и т.н., са били често срещани при лечението на ХОББ [47 , 48 ], които не са изключителни за водородна/кислородна терапия. Резултатите показват, че водородът няма да увеличи риска от нежелани реакции при лечение с AECOPD. По -специално, всички нежелани реакции са били контролируеми, поносими и всички отшумяват скоро с прекъсване на лечението и симптоматично лечение. Освен това, никакви забележими промени в лабораторните тестове и физическите прегледи предполагат, че прилагането на водород не пречи на жизнените показатели и соматичната функция, което е в съответствие с резултатите от предишни проучвания [ 19 , 49]. По-важното е, че забелязахме, че нежеланите реакции, свързани с устройства, са рядкост и само няколко събития във всяка група, което показва, че и двете устройства са достатъчно безопасни. Като цяло, от гледна точка на безопасността, и двата терапевтични режима имат приемлива безопасност, което предполага, че водород/кислород, произведен от Генератор на водород/кислород, може да се вдишва безопасно при пациенти с AECOPD. Ние смело спекулираме, че водородната/кислородната терапия може да бъде алтернатива на дългосрочната кислородна терапия у дома.

Въпреки че това проучване показа важни констатации, то има и няколко ограничения. Първо, липсата на контролен дизайн с хелий/кислород за това изпитване е потенциална критика. Всъщност използването на кислород като контрол беше обмислено, тъй като устройствата за производство на хелий не са били използвани в терапията с AECOPD в Китай. Междувременно промяната на гласа, причинена от вдишването на хелий, би нарушила дизайна на двойно-сляпото. По този начин, като се има предвид, че определеният ефект на кислорода при ХОББ [ 50 , 51], медицински концентратор на кислород е избран като положителна контрола чрез унифициране на външния вид на устройството. Второ, експлозивният риск на това устройство беше основна грижа за това изпитание. Този проблем обаче е адекватно тестван. Чрез изпитване в затворено пространство, максималната концентрация на водород е 0,8% след 2 часа непрекъсната работа, което е далеч под границите на експлозия на водород във въздуха (4%) [ 19]. Също така, относително краткият период на проучване беше ограничение на това проучване, което може да не оцени дългосрочната полза от терапията с водород/кислород. В допълнение, проучването има относително нисък размер на извадката. Но дори и да е така, изследването има достатъчна мощност, за да достигне планираната цел за първичната крайна точка. По този начин мащабните изпитвания са в ход или са планирани въз основа на констатациите в това проучване.

Заключение

В първото досега проучване на водородна/кислородна терапия за лечение с AECOPD, в сравнение с кислорода, вдишването на смес от водород/кислород доведе до по -значително подобрение на симптомите на AECOPD, включително задух, кашлица и храчки, с приемлив профил на безопасност и поносимост. Констатациите показват, че водородната/кислородната терапия е осъществима и добре поносима за пациенти с AECOPD, която има потенциал да се използва като алтернативно спешно лечение за AECOPD.

Наличие на данни и материали

Наборите от данни, генерирани и/или анализирани по време на настоящото проучване, не са публично достъпни, но са достъпни от съответния автор при разумно искане.

Препратки

1. 1.

   Хасет DJ, Borchers MT, Panos RJ. Хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ): оценка от клинична, имунологична и бактериална патогенеза. J Microbiol. 2014; 52: 211–26.

   PubMed Чл PubMed Central Google Учен

2. 2.

   Мартинес ФД. Произходът на хроничната обструктивна белодробна болест в ранна възраст. N Engl J Med. 2016; 375: 871–8.

   PubMed Чл PubMed Central Google Учен

3. 3.

   Shaw JG, Vaughan A, Dent AG, O’Hare PE, Goh F, Bowman RV, Fong KM, Yang IA. Биомаркери на прогресията на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). J Thorac Dis. 2014; 6: 1532–47.

   PubMed PubMed Central Google Учен

4. 4.

   Vargas F, Bui HN, Boyer A, Salmi LR, Gbikpi-Benissan G, Guenard H, Gruson D, Hilbert G. Интрапулмонална перкусивна вентилация при остри обостряния на пациенти с ХОББ с лека респираторна ацидоза: рандомизирано контролирано проучване [ISRCTN17802078]. Грижа за Крит. 2005; 9: R382-389.

   PubMed PubMed Central Чл Google Учен

5. 5.

   Papaiwannou A, Zarogoulidis P, Porpodis K, Spyratos D, Kioumis I, Pitsiou G, Pataka A, Tsakiridis K, Arikas S, Mpakas A, et al. Синдром на припокриване на астма-хронична обструктивна белодробна болест (ACOS): текущ преглед на литературата. J Thorac Dis. 2014; 6 (Допълнение 1): S146-151.

   PubMed PubMed Central Google Учен

6. 6.

   Ko FW, Chan KP, Hui DS, Goddard JR, Shaw JG, Reid DW, Yang IA. Остро обостряне на ХОББ. Респирология. 2016; 21: 1152-65.

   PubMed PubMed Central Чл Google Учен

7. 7.

   Brochard L. Неинвазивна вентилация за остри обостряния на ХОББ: нов стандарт на грижа. Гръден кош. 2000; 55: 817–8.

   СЛУЧАЙ PubMed PubMed Central Чл Google Учен

8. 8.

   Abdo WF, Heunks LM. Кислородна индуцирана хиперкапния при ХОББ: митове и факти. Грижа за Крит. 2012; 16: 323.

   PubMed PubMed Central Чл Google Учен

9. 9.

   Osadnik CR, Tee VS, Carson -Chahhoud KV, Picot J, Wedzicha JA, Smith BJ. Неинвазивна вентилация за лечение на остра хиперкапнична дихателна недостатъчност поради обостряне на хронична обструктивна белодробна болест. Cochrane Database Syst Review 2017.

10. 10.

    Мъри I, Paterson E, Thain G, Currie GP. Резултати след неинвазивна вентилация за хиперкапнични обостряния на хронична обструктивна белодробна болест. Гръден кош. 2011; 66: 825–6.

    PubMed Чл PubMed Central Google Учен

11. 11.

    Мърфи PB, Rehal S, Arbane G, Bourke S, Calverley PMA, Crook AM, Dowson L, Duffy N, Gibson GJ, Hughes PD, et al. Ефект от неинвазивна вентилация в домашни условия с кислородна терапия срещу само кислородна терапия върху реадмисия в болница или смърт след остро обостряне на ХОББ: рандомизирано клинично изпитване. ДЖАМА. 2017; 317: 2177–86.

    PubMed PubMed Central Чл Google Учен

12. 12.

    Berganza CJ, Zhang JH. Ролята на хелиевия газ в медицината. Med Gas Res. 2013; 3: 18.

    PubMed PubMed Central Чл Google Учен

13. 13.

    Nakao A. Терапевтичен медицински газ .

14. 14.

    Vonbank K, Ziesche R, Higenbottam TW, Stiebellehner L, Petkov V, Schenk P, Germann P, Block LH. Контролирано проспективно рандомизирано проучване за ефектите върху белодробната хемодинамика от амбулаторната продължителна употреба на азотен оксид и кислород при пациенти с тежка ХОББ. Гръден кош. 2003; 58: 289-93.

    СЛУЧАЙ PubMed PubMed Central Чл Google Учен

15. 15.

    Jolliet P, Ouanes-Besbes L, Abroug F, Ben Khelil J, Besbes M, Garnero A, Arnal JM, Daviaud F, Chiche JD, Lortat-Jacob B, et al. Многоцентрово рандомизирано проучване, оценяващо ефикасността на хелий/кислород при тежки обостряния на хронична обструктивна белодробна болест. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195: 871–80.

    СЛУЧАЙ PubMed Чл PubMed Central Google Учен

16. 16.

    Ohta S. Молекулен водород като превантивен и терапевтичен медицински газ: начало, развитие и потенциал на водородната медицина. Pharmacol Ther. 2014; 144: 1–11.

    СЛУЧАЙ PubMed Чл PubMed Central Google Учен

17. 17.

    Huang CS, Kawamura T, Toyoda Y, Nakao A. Последни постижения в изследванията на водорода като терапевтичен медицински газ. Безплатен Radical Res. 2010; 44: 971–82.

    СЛУЧАЙ Чл Google Учен

18. 18.

    Kohama K, Yamashita H, Aoyama-Ishikawa M, Takahashi T, Billiar TR, Nishimura T, Kotani J, Nakao A. Вдишването на водород предпазва от остро белодробно увреждане, предизвикано от хеморагичен шок и реанимация. Хирургия. 2015; 158: 399–407.

    PubMed Чл PubMed Central Google Учен

19. 19.

    Zhou ZQ, Zhong CH, Su ZQ, Li XY, Chen Y, Chen XB, Tang CL, Zhou LQ, Li SY. Дишането на водород-кислородна смес намалява усилието на вдишване при пациенти с трахеална стеноза. Дишане. 2019; 97: 42–51.

    PubMed Чл СЛУЧАЙ PubMed Central Google Учен

20. 20.

    Vogelmeier CF, Criner GJ, Martinez FJ, Anzueto A, Barnes PJ, Bourbeau J, Celli BR, Chen R, Decramer M, Fabbri LM, et al. Доклад за глобалната стратегия за диагностика, управление и превенция на хронична обструктивна белодробна болест за 2017 г. GOLD Резюме. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195: 557–82.

    СЛУЧАЙ PubMed Чл PubMed Central Google Учен

21. 21.

    AECOPD EGfDaTo. Консенсус на експертите относно диагностиката и лечението на остро обостряне на хронична обструктивна белодробна болест. Int J Respir. 2017; 37: 1041–57.

    Google Учен

22. 22.

    Leidy NK, Schmier JK, Jones MK, Lloyd J, Rocchiccioli K. Оценка на симптомите при хронична обструктивна белодробна болест: валидиране на скалата на бездихане, кашлица и храчка. Respir Med. 2003; 97 (Допълнение А): S59-70.

    PubMed Чл PubMed Central Google Учен

23. 23.

    Министерството на здравеопазването и човешките услуги на САЩ. Национален институт по рака: общи терминологични критерии за нежелани събития. Версия 4.03. 2016 г.

24. 24.

    Leidy NK, Rennard SI, Schmier J, Jones MK, Goldman M. Скалата на дъха, кашлицата и храчките: разработването на емпирично базирани насоки за тълкуване. Гръден кош. 2003; 124: 2182–91.

    PubMed Чл PubMed Central Google Учен

25. 25.

    Górecka D, Gorzelak K, Sliwiński P, Tobiasz M, Zieliński J. Ефект на дългосрочната кислородна терапия върху преживяемостта при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест с умерена хипоксемия. Гръден кош. 1997; 52: 674–9.

    PubMed PubMed Central Чл Google Учен

26. 26.

    Katsenos S, Constantopoulos SH. Дългосрочна кислородна терапия при ХОББ: Фактори, влияещи и начини за подобряване на съответствието на пациентите. Pulm Med. 2011; 2011: 325362.

    PubMed PubMed Central Чл Google Учен

27. 27.

    Брансън РД. Кислородна терапия при ХОББ. Respir Care. 2018; 63: 734–48.

    PubMed Чл PubMed Central Google Учен

28. 28.

    Liu S, Liu K, Sun Q, Tao H, Sun XJ. Водородната терапия може да бъде ново и ефективно лечение за ХОББ. Front Pharmacol 2011; 2.

29. 29.

    Celli B, Halpin D, Hepburn R, Byrne N, Keating ET, Goldman M. Симптомите са важен резултат в клиничните изпитвания за хронична обструктивна белодробна болест: резултати от 3-месечно сравнително проучване, използващо скалата за задух, кашлица и храчки (BCSS) . Respir Med. 2003; 97: S35–43.

    PubMed Чл PubMed Central Google Учен

30. 30.

    Koo HK, Jeong I, Kim JH, Kim SK, Shin JW, Park SY, Rhee CK, Choi EY, Moon JY, Kim YH и др. Разработване и утвърждаване на теста за оценка COugh (COAT). Респирология. 2019; 24: 551–7.

    PubMed Чл PubMed Central Google Учен

31. 31.

    Huang L. Молекулен водород: терапевтичен антиоксидант и извън него. Med Gas Res. 2016; 6: 219–22.

    СЛУЧАЙ PubMed PubMed Central Чл Google Учен

32. 32.

    Fischer BM, Pavlisko E, Voynow JA. Патогенна триада при ХОББ: оксидативен стрес, протеазно-антипротеазен дисбаланс и възпаление. Int J Chron Обструкция Pulmon Dis. 2011; 6: 413-21.

    СЛУЧАЙ PubMed PubMed Central Чл Google Учен

33. 33.

    Domej W, Oettl K, Renner W. Оксидативен стрес и свободни радикали при ХОББ – последици и значение за лечението. Int J Chron Обструкция Pulmon Dis. 2014; 9: 1207–24.

    PubMed PubMed Central Чл Google Учен

34. 34.

    Kirkham PA, Barnes PJ. Оксидативен стрес при ХОББ. Гръден кош. 2013; 144: 266–73.

    СЛУЧАЙ PubMed Чл PubMed Central Google Учен

35. 35.

    Langen RC, Korn SH, Wouters EF. ROS в локалната и системна патогенеза на ХОББ. Безплатен Radic Biol Med. 2003; 35: 226-35.

    СЛУЧАЙ PubMed Чл PubMed Central Google Учен

36. 36.

    Barnes PJ. Нови противовъзпалителни цели за хронична обструктивна белодробна болест. Nat Rev Drug Discovery. 2013; 12: 543–59.

    PubMed Чл СЛУЧАЙ PubMed Central Google Учен

37. 37.

    Cazzola M, Page CP, Calzetta L, Matera MG. Възникващи противовъзпалителни стратегии за ХОББ. Eur Respir J. 2012; 40: 724–41.

    СЛУЧАЙ PubMed Чл PubMed Central Google Учен

38. 38.

    Rahman I. Антиоксидантни терапии при ХОББ. Int J Chron Обструкция Pulmon Dis. 2006; 1: 15.

    СЛУЧАЙ PubMed PubMed Central Google Учен

39. 39.

    Dekhuijzen PN, Aben KK, Dekker I, Aarts LP, Wielders PL, van Herwaarden CL, Bast A. Повишено издишване на водороден прекис при пациенти със стабилна и нестабилна хронична обструктивна белодробна болест. Am J Respir Crit Care Med. 1996; 154: 813–6.

    СЛУЧАЙ PubMed Чл PubMed Central Google Учен

40. 40.

    Halliwell B, Gutteridge JM. Биологично значимо генериране на хидроксилни радикали, зависими от йонни метали. Актуализация. FEBS Lett. 1992; 307: 108–12.

    СЛУЧАЙ PubMed Чл PubMed Central Google Учен

41. 41.

    Lipinski B. Хидроксилен радикал и неговите чистачи в здравето и болестите. Oxid Med Cell Лонгев. 2011; 2011: 809696.

    PubMed PubMed Central Чл СЛУЧАЙ Google Учен

42. 42.

    Ишибаши Т. Молекулен водород: нова антиоксидантна и противовъзпалителна терапия за ревматоиден артрит и свързани заболявания. Curr Pharm Des. 2013; 19: 6375–81.

    СЛУЧАЙ PubMed PubMed Central Чл Google Учен

43. 43.

    Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, Katsura Ki, Katayama Y, Asoh S, Ohta S. Водородът действа като терапевтичен антиоксидант чрез селективно намаляване на цитотоксичните кислородни радикали. Nat Med. 2007; 13: 688–94.

    СЛУЧАЙ PubMed Чл PubMed Central Google Учен

44. 44.

    Kishimoto Y, Kato T, Ito M, Azuma Y, Fukasawa Y, Ohno K, Kojima S. Водородът подобрява белодробната хипертония при плъхове чрез противовъзпалителни и антиоксидантни ефекти. J Thorac Cardiovasc Surg. 2015; 150: 645–54.

    СЛУЧАЙ PubMed Чл PubMed Central Google Учен

45. 45.

    Lu W, Li D, Hu J, Mei H, Shu J, Long Z, Yuan L, Li D, Guan R, Li Y, et al. Вдишването на водороден газ предпазва от индуцирано от цигарен дим развитие на ХОББ при мишки. J Thorac Dis. 2018; 10: 3232–43.

    PubMed PubMed Central Чл Google Учен

46. 46.

    Ohno K, Ito M, Ichihara M, Ito M. Молекулен водород като нововъзникващ терапевтичен медицински газ за невродегенеративни и други заболявания. Oxid Med Cell Лонгев. 2012; 2012: 353152.

    PubMed PubMed Central Чл СЛУЧАЙ Google Учен

47. 47.

    Проучване за дългосрочно лечение с кислород G, Albert RK, Au DH, Blackford AL, Casaburi R, Cooper JA Jr, Criner GJ, Diaz P, Fuhlbrigge AL, Gay SE, et al. Рандомизирано проучване на дългосрочен кислород за ХОББ с умерена десатурация. N Engl J Med. 2016; 375: 1617–27.

    Чл СЛУЧАЙ Google Учен

48. 48.

    Hanania NA, Feldman G, Zachgo W, Shim JJ, Crim C, Sanford L, Lettis S, Barnhart F, Haumann B. Ефикасността и безопасността на новия дългодействащ β2 агонист вилантерол при пациенти с ХОББ: рандомизиран плацебо-контролиран пробен период. Гръден кош. 2012; 142: 119–27.

    СЛУЧАЙ PubMed Чл PubMed Central Google Учен

49. 49.

    Ono H, Nishijima Y, Adachi N, Sakamoto M, Kudo Y, Nakazawa J, Kaneko K, Nakao A. Лечение с водород (H2) за остри ериматозни кожни заболявания. Доклад на 4 пациенти с данни за безопасност и неконтролирано проучване за осъществимост с измерване на концентрацията на Н2 върху двама доброволци. Medical Gas Res. 2012; 2:14.

    СЛУЧАЙ Чл Google Учен

50. 50.

    Ahmadi Z, Sundh J, Bornefalk-Hermansson A, Ekstrom M. Дългосрочна кислородна терапия 24 срещу 15 h/ден и смъртност при хронична обструктивна белодробна болест. PLOS ONE. 2016; 11: 0163293.

    Чл СЛУЧАЙ Google Учен

51. 51.

    Stoller JK, Panos RJ, Krachman S, Doherty DE, Make B. Кислородна терапия за пациенти с ХОББ: актуални доказателства и дългосрочно изпитване за лечение с кислород. Гръден кош. 2010; 138: 179–87.

    PubMed PubMed Central Чл Google Учен