Водородната терапия може да се използва за контролиране на туморната прогресия и облекчаване на нежеланите събития от лекарства при пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб
DOI: 10.4103/2045-9912.285560
| Дата на уеб публикация | 05 юни 2020 г |
Срещу напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб се използват химиотерапия, таргетна терапия и имунотерапия. Липсва клинично ефикасен метод за облекчаване на нежеланите събития, свързани с такива терапии. Петдесет и осем възрастни пациенти бяха включени в нашето проучване за облекчаване на белодробни симптоми или нежелани реакции от лекарства. Двадесет пациенти, които отказаха лечение с лекарства, бяха разпределени еднакво и на случаен принцип в група само с водород (H 2 ) и контролна група. Според резултатите от тумор-генни мутации и изследвания медикамент чувствителност, 10, 18, и 10 пациента бяха включени в химиотерапия, насочена терапия, имунотерапия и групи, в които тези терапии се смесват с Н 2 -therapy, съответно. Пациентите, подложени на Н 2вдишване за 4-5 часа на ден в продължение на 5 месеца или спиране при рецидив на рак. Преди започване на проучването, демографските данни (с изключение на гените на туморна мутация) и белодробните симптоми (с изключение на умерена кашлица) на петте групи не показват значителна разлика. През първите 5 месеца от лечението разпространението на симптомите на контролната група се увеличава постепенно, докато това на четирите лекувани групи намалява постепенно. След 16 месеца проследяване преживяемостта без прогресия на контролната група е по-ниска от тази на групата само с H 2 и значително по-ниска от тази на H 2 + химиотерапия, H 2 + таргетна терапия и H 2+ имунотерапевтични групи. В групите с комбинирана терапия повечето свързани с лекарството нежелани събития намаляват постепенно или дори изчезват. За първи път в клиниката е открита инхалация на H 2, която може да се използва за контролиране на туморната прогресия и облекчаване на нежеланите събития от лекарства за пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб.
Критериите за включване и изключване
Това клинично изпитване е регистрирано в ClinicalTrials.gov (идентификатор: NCT03818347) на 28 януари 2019 г. Записаните пациенти бяха разделени на пет групи според точните резултати от медицински тестове за тумори. Критериите за включване са пациенти със: стадий III или -IV NSCLC, диагностициран чрез образна диагностика и патология при лекар специалист; тумор номер 1-6; максимална дължина на тумора < 2 cm; Резултат за състоянието на Карнофски (KPS) ≥ 70; очаквано време на преживяемост > 6 месеца; брой на тромбоцитите ≥ 80 × 10 [9] /L; брой бели кръвни клетки ≥ 3 × 10 [9] /L; брой неутрофили ≥ 2 × 10 [9]/L; хемоглобин ≥ 80 g/L. Критериите за изключване са пациенти със: сърдечен пейсмейкър; метастази в мозъка; хипертония степен 3 или диабетни усложнения; тежка сърдечна и белодробна дисфункция. Този протокол от проучването получи етично одобрение от Комитета по етика на ракова болница Фуда на университета в Джинан на 7 декември 2018 г. (одобрение № Fuda20181207). От всеки пациент е получено писмено информирано съгласие.
Субекти
Между юни и септември 2019 г. 58 пациенти с напреднал НДКРБ в онкологичната болница Фуда на университета Джинан отговарят на критериите за включване, споменати по-горе и са включени в проучването. Тридесет и четири пациенти са имали операция преди записването, а 24 пациенти са били в напреднал стадий при поставяне на диагнозата.
Предприети са имунохистохимични анализи на съотношението на програмирана клетъчна смърт-1: програмирана клетъчна смърт-1 лиганди, тежест на туморни мутации и микросателитна нестабилност в туморни проби. Въз основа на резултатите, 10 пациенти са прилагани лекарство на базата на антитела срещу програмирана клетъчна смърт-1 (Nivolumab [Opdivo ® , Bristol-Myers Squibb, Ню Йорк, NY, САЩ] или Pembrolizumab [Keytruda ® , Merck, Kennyworth, Ню Джърси, САЩ]). Чрез откриване на генни мутации в туморни проби бяха избрани 18 пациенти, които да получат таргетна терапия. Пациенти с мутация в гена на епидермален растежен фактор рецептор бяха приложени Osimertinib (Tagrisso ® , AstraZeneca, London, UK), гефитиниб (Iressa ® , AstraZeneca) или ерлотиниб (Tarceva ®, Рош, Базел, Швейцария). Пациенти с мутация в гена на анапластична лимфома киназа или рецепторна тирозин киназа-1 гена са прилагани Crizotinib (Xalkori ® , Pfizer, New York, NY, USA). Въз основа на данните от тестове за чувствителност към лекарства, на 10 пациенти е приложена химиотерапия (Cisplatin или Carboplatin [и двата от Qilu Pharmaceutical, Хайкоу, провинция Хайнан, Китай]).
Останалите 20 пациенти, които не са чувствителни към общи лекарства или които не се повлияват от лечението с общи лекарства се разпределя равномерно в Н 2 -monotherapy група или контролната група. Три групи от пациенти, които са имали H 2лечение, комбинирано с друго лечение (имунотерапия, таргетна терапия или химиотерапия), е започнало терапия преди записването на нашето клинично изпитване. Повечето от тези пациенти са имали значителни ефекти върху свързаните с рак белодробни симптоми след приемане на комбинирана терапия, но се появяват нови нежелани събития, свързани с лекарства. Белодробни симптоми или нежелани лекарствени реакции бяха сравнени преди и след Н 2 лечение. Сравнението на белодробните симптоми преди лечение с водород и промените в туморните или свързаните с лекарството симптоми във всяка група след лечение с водород е показано на [Фигура 1] . Това проучване следва изявлението за прозрачно отчитане на оценки с нерандомизирани проекти (TREND).
| Фигура 1: Сравнение на симптомите на пациенти във всяка група преди и след лечение с водород.
Забележка: Химиотерапия: Химиотерапия; Н 2 : водород; Имуно: имунотерапия;
NSCLC: недребноклетъчен рак на белия дроб; Цел: насочена терапия.Щракнете тук, за да видите |
Н 2 инхалация
H 2 е произведено от Н 2 -oxygen пулверизатор (H 2 66,7% и 33,3% кислород; максимален дебит газ, 3 L / минута; AMS-Н-03, Shanghai Асклепий Meditec, Shanghai, Китай). Контролната група е подложена на фалшива процедура (H 2 0% и кислород 33,3%; максимален газов поток 3 L/min; Shanghai Asclepius Meditec). Включените пациенти вдишват газовата смес в продължение на 4-6 часа всеки ден и се подлагат на образно изследване всеки месец, докато съществуващите лезии прогресират значително или се появят нови метастази. PFS се изчислява от началото на Н 2вдишване до прогресия на тумора. Всички пациенти са получавали компютърна томография или магнитен резонанс всеки месец. Ако съществуващите тумори нараснат значително или се появят нови метастази, това се счита за прогресия на тумора.
Белодробни симптоми и лекарство-свързани нежелани събития
на дихателната функция на приети пациенти преди H 2 терапия се оценява чрез много опитни респираторни лекари с помощта на белодробната функция тестер (Autospiro AS-507; Minato Medical Science, Токио, Япония). Белодробна тумор-свързани симптоми и КПС резултат от всички пациенти преди H 2се оценяват вдишването. Нежеланите събития от химиотерапия, таргетна терапия или имунотерапия са оценени от същите респираторни лекари съгласно Общите терминологични критерии за нежелани събития 5.0.
Статистически анализи
Преди лечението с H 2 , демографските и свързаните с тумора симптоми на пациентите бяха сравнени с помощта на хи-квадрат и точните тестове на Fisher; дихателната функция и KPS резултатът бяха сравнени с помощта на еднопосочен анализ на дисперсията и теста за множествено сравнение на Bonferroni. След Н 2 лечение, всеки тумор-асоцииран симптом и лекарство-свързани нежелани събития се сравнява с помощта на линеен регресионен анализ; PFS на всяка група се сравнява чрез еднопосочен анализ на дисперсията и теста за множествено сравнение на Bonferroni. П< 0,05 се счита за значима разлика. Анализите бяха направени с помощта на Prism 5.0 (GraphPad, Сан Диего, Калифорния, САЩ).
РЕЗУЛТАТИ
Клинични данни за пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб с лечение с H 2 инхалатор.
Пациентите са били подложени на инхалация на H 2 на ден в продължение на 5 месеца или са спрели инхалацията при рецидив на рака. Няма значителна разлика в характеристиките на повечето пациенти (напр. пол) във всяка група. Въпреки това, насочена терапия-H 2 -therapy група има по-висок процент на тумор-генни мутации от другите четири групи ( Р = 0.005; [Таблица 1] .
Белодробни признаци и симптоми на пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб с инхалационно лечение с H 2
Преди началото на терапията с H 2 не е имало значима разлика в белодробната функция или в KPS резултата сред петте групи пациенти [Таблица 2] . Разпространението на повечето белодробни симптоми (напр. лека диспнея, не-сърдечна гръдна болка, плеврален излив и хемоптиза) е сходно сред групите. Разпространението на повечето белодробни симптоми в контролната група, H 2 -monotherapy група и имунотерапия-H 2 -therapy група е по-висока от тази, в целевата терапия-H 2 -therapy група и химиотерапия Н 2 -therapy група ( Р = 0,0137).
| Таблица 2: Белодробни признаци и симптоми преди водородна терапия на пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб с инхалационно лечение с H 2 Щракнете тук, за да видите |
Свързани с тумора симптоми при пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб с инхалаторно лечение с H 2
В началото на лечението с H 2 разпространението на симптомите, свързани с тумора в контролната група и групата с H 2 -монотерапия, е сходно ( P = 0,9994) . С удължаване на времето за лечение в контролната група разпространението на умерена кашлица ( P = 0,0023), лека диспнея ( P = 0,0019), лека несърдечна гръдна болка ( P = 0,0006), лек плеврален излив ( P = 0,0023 ), а леката хемоптиза ( P = 0,0028) се увеличава значително [Фигура 2] A. В H 2– група за монотерапия, разпространението на умерена кашлица ( P = 0,0014), лека диспнея ( P = 0, 0247), лека несърдечна болка в гърдите ( P = 0, 0136), лек плеврален излив ( P = 0, 0015) и лека хемоптиза ( P = 0,0048) намалява значително [Фигура 2] B.
| Фигура 2: Симптомите, свързани с тумора, варират в зависимост от времето за вдишване на водород (H 2 ).
Забележка: (A) Контролна група (вдишване на 33,3% кислород газ и не H 2 ( п = 10) (В) Н. 2 само група (вдишване на 66,7% Н 2 + 33,3% О 2 ) ( п = 10). Всеки симптом, свързан с тумора, беше сравнен чрез линеен регресионен анализ.Щракнете тук, за да видите |
Свързани с лекарства нежелани реакции при пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб с инхалаторно лечение с H 2
В началото на лечението с H 2 разпространението на тумор-свързаните симптоми в трите групи е сходно ( P = 0,5120), но свързано с лекарството симптомите в трите групи са доста различни [Фигура 3] . С удължаването на времето на лечение разпространението на кашлица и не-сърдечна болка в гърдите ( P = 0,0013), макулопапулозен обрив ( P = 0, 0021), чернодробно-билиарно заболяване ( P = 0, 0064) и световъртеж и главоболие ( P = 0, 0111) намалява значително с удължаване на времето за лечение. , но диарията не ( P = 0,4144)[Фигура 3] А. В целевата терапия-H 2 -therapy групата, разпространението фебрилна гранулоцитопения ( Р = 0.0026), гадене и повръщане ( Р = 0.0051), макулопапуларен обрив ( Р <0.0001), безсъние ( Р = 0.0144) , и оралният мукозит ( P = 0,0007) намалява значително [Фигура 3] B. В групата на химиотерапия-H 2 -терапия, разпространението на фебрилна гранулоцитопения ( P = 0,0086), анемия и тромбоцитопения ( P = 0,0009 и диарея ), запек ( P = 0,0053) и анорексия ( P= 0,0129) намалява значително, но гаденето и повръщането не ( P = 0,0720; [Фигура 3] C.
| Фигура 3: Симптомите, свързани с лекарството, варират в зависимост от времето за вдишване на водорода (H 2 ).
Забележка: (A) Имунотерапия-H 2 група ( п = 10). (В) Целева-H 2 терапия група ( п = 18). (С) Химиотерапията-H 2 терапия група ( п = 10). Свързаното с лекарството нежелано събитие беше сравнено с помощта на линеен регресионен анализ.Щракнете тук, за да видите |
PFS на пациенти с напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб с инхалационно лечение с H 2
След 16 месеца проследяване, всички 58 пациенти развиват туморна прогресия. PFS за контролната група беше 4.4 ± 1.2 месеца, докато тази за Н 2 -само група беше 7.9 ± 2.2 месеца, Н 2 -immunotherapy група е 10.1 ± 2.6 месеца, Н 2 прицелна терапия група беше 9.4 ± 3.1 месеца, и Н 2 -chemotherapy група беше 8.5 ± 3.0 месеца. PFS на четири групи на лечение е по-дълъг от този на контролната група, и че от трите Н 2 терапия комбинирани групи е удължено значително [Фигура 4] .
| Фигура 4: Сравнение на преживяемостта без прогресия (PFS) между групи след третиране с водород (H 2 ).
Забележка: PFS на всяка група беше сравнена чрез еднопосочен анализ на дисперсията и теста за множествено сравнение на Bonferroni. * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001.Щракнете тук, за да видите |
Молекулярният H 2 е използван за лечение на белодробни симптоми при животински модели на остро белодробно увреждане, [18] , [19] , [20] , [21] астма [22] и хронична обструктивна белодробна болест. [23] , [24] , [25] Принципът на Н 2 терапия включва инхибиране на секрецията на цитокини, такива като интерлевкин-4, интерлевкин-13, [22] интерлевкин-6 и тумор некрозис фактор-α. [15] Н 2 терапия може да облекчи белодробно възпаление без нарушаване на анти-туморни ефекти. [14] , [26] Следователно, Х2 газ може да се приеме като адювантна терапия за потискане на тези симптоми.
Химиотерапията, таргетната терапия и имунотерапията са лечение от първа линия срещу напреднал NSCLC. [27] , [28] , [29] Смята се, че значително увеличеното генериране на реактивни кислородни видове по време на лечението допринася за нежелани събития, водещи до оксидативен стрес, възпаление и апоптоза. [30] , [31] В настоящото проучване, Н 2 терапия беше показан за облекчаване на свързани с лекарството странични ефекти, повечето от които са докладвани в животински модели, включително увреждане на белите дробове, причинени от различни фактори, [18] , [19] , [20] , [21]чернодробно-билиарни заболявания, [32] , [33] , [34] макулопапулозен обрив, [35] диария и запек, [36] , [37] , [38] гадене и повръщане, [39] , [40] орален мукозит, [ 41] , [42] анемия, [43] тромбоцитопения, [44] и анорексия. [45] Открихме, че разпространението на безсъние, виене на свят и главоболие може да бъде намалено значително след вдишване на H 2 , което може да бъде свързано с облекчаване на заболявания на централната нервна система, като мозъчен кръвоизлив, [46], [47] , [48] Болестта на Паркинсон [49] , [50] и болестта на Алцхаймер, [51] , [52] наблюдавани при експерименти с животни. Механизмът на действие, наблюдаван при експерименти с животни, може да се използва като референция за клинични изследвания. Изненадващо, Н 2 терапия, която не е токсичен и може да облекчи нежелани събития в множество органи едновременно, се използва рядко.
Установихме, че монотерапията с H2 може да удължи PFS на пациенти с напреднал NSCLC от 4,4 ± 1,2 месеца до 7,9 ± 2,2 месеца, което предполага, че H2 може независимо да инхибира растежа на ракови клетки на белия дроб. Тази хипотеза е подкрепена от данни от проучване in vitro и in vivo , което потвърждава, че H2 може да инхибира пролиферацията, миграцията и инвазията на клетъчните линии на рак на белия дроб и туморния растеж в миши модел. [53] Тези данни предполагат, че H2 може да служи като нова терапия срещу рак на белия дроб. Въпреки това, за пациенти, отговарящи на условията за лечение от първа линия, лекарствата ще предизвикат по-изразени ефекти върху контрола на тумора. Дали комбинация от лекарствена терапия и Н 2 терапия може да предизвика по-добър контрол на тумора трябва да се изследва по-нататък, но постепенно намаляване на повечето лекарствени свързани нежелани събития след Н 2вдишването е ясно.
Няколко метода за доставка на молекулярната Н 2 са достъпни и удобни: вдишване, питейна Н 2 -dissolved вода, инжекция с Н 2 -наситен физиологичен разтвор, и вземане на “H 2 баня.” [54] H 2 е нетоксичен, евтин, може да се прилага лесно, може да дифундира в тъкани и клетки [55] и преминава през кръвно-мозъчната бариера. [56] Следователно H 2 може да се използва за лечение на тумори на главата, шията и гръдния кош. Поради риска от експлозия на Н 2и кислород се смесва с въздух, често тези газови смеси се вдишват използване катетри и маски, докато, при опити с животни, пиене или инжектиране на Н 2 -dissolved вода се използва. Използването на машина с достатъчно висока скорост на потока (3 L/min) и продължителност на вдишване всеки ден (4-6 часа) на H 2 в това проучване може да позволи контрол на туморния растеж и да намали разпространението на нежеланите събития от лекарства.
Като цяло, H2за първи път в клиниката е открита инхалация, която може да се използва за контролиране на туморната прогресия и облекчаване на нежеланите събития от лекарства при пациенти с напреднал NSCLC. Основното ограничение на това проучване е, че броят на записаните пациенти е сравнително малък и по-точните ползи за пациентите все още очакват резултатите от големи проби. Дали тази терапевтичен ефект може да бъде допълнително подобрена, както и определяне на синергичния ефект на лекарства и Н 2 терапия, трябва да бъдат изследвани по-нататък.
![[Фигура 1]](https://www.medgasres.com/viewimage.asp?img=MedGasRes_2020_10_2_75_285560_f1.jpg){kind=link}
![[Таблица 1]](https://www.medgasres.com/viewimage.asp?img=MedGasRes_2020_10_2_75_285560_t5.jpg){kind=link}
![[Таблица 2]](https://www.medgasres.com/viewimage.asp?img=MedGasRes_2020_10_2_75_285560_t6.jpg){kind=link}
![[Фигура 2]](https://www.medgasres.com/viewimage.asp?img=MedGasRes_2020_10_2_75_285560_f2.jpg){kind=link}
![[Фигура 3]](https://www.medgasres.com/viewimage.asp?img=MedGasRes_2020_10_2_75_285560_f3.jpg){kind=link}
![[Фигура 4]](https://www.medgasres.com/viewimage.asp?img=MedGasRes_2020_10_2_75_285560_f4.jpg){kind=link}